Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10400.6/3259
Título: Histamine modulates dopaminergic neuronal survival by boosting microglial activity
Autor: Saraiva, Tatiana Filipa Melo
Orientador: Bernardino, Liliana Inácio
Palavras-chave: Sistema nervoso central
Células da microglia
Canais de cálcio
Fagocitose
Histamina
Lipopolysaccharide (LPS)
Data de Defesa: 2013
Resumo: As células microgliais são os principais intervenientes na resposta inflamatória inata no cérebro adulto. Num contexto de lesão cerebral, a resposta das células da microglia envolve mecanismos de fagocitose de neurónios mortos ou danificados, libertação de fatores tróficos e/ou inflamatórios, e a produção de espécies reativas de oxigénio (ROS). A histamina é uma amina encontrada em grandes quantidades em mastócitos, neurónios histaminérgicos, e leucócitos. No Sistema Nervoso Central (SNC), a histamina também é libertada por células da microglia e exerce as suas funções através da ativação de quatro subtipos de recetores acoplados a proteínas G: H1, H2, H3 e H4. Previamente, mostramos que a histamina modula a motilidade microglial e a libertação de citocinas. Os principais objetivos deste trabalho foram: i) avaliar o papel da histamina na atividade fagocítica microglial e na produção de ROS; e ii) explorar as consequências da inflamação microglial induzida pela histamina na sobrevivência neuronal dopaminérgica. Inicialmente, verificamos que a histamina, através da ativação do recetor H1R, induziu um aumento de fagocitose na linha celular N9 de microglia, quando comparada com a condição controlo. Este efeito foi acompanhado por um rearranjo do citoesqueleto microglial monitorizado através da imunomarcação para a faloidina e a tubulina acetilada. A histamina também induziu um aumento da produção de ROS através da ativação dos recetores H1R e do H4R. A apocinina, um inibidor do NADPH oxidase, foi capaz de inibir totalmente a fagocitose e a produção de ROS mediada pela histamina. A incubação com lipopolissacarídeo (LPS), utilizado como controlo positivo, também induziu um aumento significativo de fagocitose e produção de ROS, quando comparado com culturas controlo. Por outro lado, a injeção estereotáxica de histamina ou LPS na substancia nigra de murganhos adultos da estirpe C57BL/6 durante 7 dias, induziu um aumento da reatividade glial e uma diminuição robusta na sobrevivência neuronal dopaminérgica. Tanto a apocinina como a anexina V (usada como inibidor de fagocitose induzida pela fosfatidilserina) inibiram completamente a toxicidade dos neurónios dopaminérgicos induzida pela histamina. Surpreendentemente, valores semelhantes à condição controlo, nos parâmetros avaliados invitro (fagocitose e produção de ROS) e in vivo (sobrevivência neuronal dopaminérgica), foram encontrados quando se procedeu à co-administração de histamina e LPS. Em geral, os nossos resultados sugerem que a histamina induz a reatividade da microglia e que este efeito pode modular a sobrevivência neuronal dopaminérgica. Histamina per se atua principalmente como um agente pro-inflamatório induzindo neurotoxicidade. Contudo, na presença de LPS, a histamina pode exercer atividade anti-inflamatória e neuroprotetora.
URI: http://hdl.handle.net/10400.6/3259
Designação: Dissertação apresentada à Universidade da Beira Interior para a obtenção do grau de Mestre em Bioquímica
Aparece nas colecções:FC - DQ | Dissertações de Mestrado e Teses de Doutoramento

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