Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10400.6/3883
Título: Efeito da sitagliptina num modelo animal de diabetes mellitus tipo 2 - desmetabolismo, stresse oxidativo e inflamação
Autor: Ferreira, Liliana Figueiredo
Orientador: Reis, Flávio
Pereira, Maria Petronila Rocha
Palavras-chave: Diabetes mellitus tipo 2
Diabetes mellitus tipo 2 - Sitagliptina
Stresse oxidativo
Obesidade
Data de Defesa: 2009
Resumo: A diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) é a desregulação endócrina mais comum a nível mundial, abrangendo 90 a 95% dos casos de diabetes, e é considerada a primeira causa da elevada mortalidade e morbilidade cardiovascular. A patogénese da doença envolve anomalias no metabolismo da glicose e lipídeos, incluindo a secreção irregular de insulina das células β pancreáticas e a resistência à actividade desta hormona. Considerando a obesidade mundial, as previsões de um aumento da prevalência da diabetes de 135 milhões em 1997 para 300 milhões em 2030, em todas as faixas etárias, não são surpreendentes. Como nem todos os obesos desenvolvem esta doença, algumas interacções entre a susceptibilidade genética e factores ambientais contribuem para o crescimento desta doença epidémica. Desta forma, a prática de exercício físico, em conjunto com alterações na dieta, constituem ferramentas importantes na prevenção do aparecimento e atenuação da progressão da DMT2. Contudo, por vezes estas medidas relacionadas com a modificação do estilo de vida não são suficientes e são adoptadas algumas estratégias farmacológicas. Já na segunda metade desta década, as entidades responsáveis pela introdução de medicamentos nos EUA e Europa (FDA e EMEA, respectivamente) aprovaram a sitagliptina de forma a melhorar o controlo glicémico em pacientes com DMT2, sendo o primeiro de uma nova classe de inibidores da enzima dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV). O seu mecanismo de acção passa pelo aumento dos efeitos de duas hormonas incretinas insulinotrópicas, a GIP e a GLP-1, por inibição da enzima responsável pelas suas degradações, a DPP-IV. Estas incretinas, libertadas pelo intestino em resposta a uma refeição, têm um papel de elevada importância na homeostase da glicose, assim como no aumento da função das células β, em resultado da inibição da apoptose e proliferação das mesmas. Desta forma, a sitagliptina torna-se uma hipótese na terapêutica para a prevenção ou progressão da DMT2. Contudo, sendo a diabetes uma doença caracterizada por diferentes estadios, ainda se encontra por definir em qual fase esta opção farmacológica deve ser adoptada para que se obtenha a máxima eficácia. Por ser difícil a avaliação de todos os efeitos bioquímicos e fisiológicos da sitagliptina em humanos diabéticos, optámos pela utilização de um modelo ajustado com elevada relevância e utilidade, o rato Zucker Diabetic Fatty (ZDF). Neste contexto, foi objectivo primordial do presente trabalho, a avaliação da eficácia da sitagliptina na prevenção e progressão da DMT2, nas três fases principais da doença, procurando entender os mecanismos bioquímicos subjacentes. Deste modo, definimos 4 grupos de ratos diabéticos, ZDF (fa/fa), 3 deles com diferentes tempos de início administração com sitagliptina, e um sem qualquer tratamento. Assim, o primeiro grupo com sitagliptina iniciou a administração com 8 semanas de idade, ou seja numa fase ainda pré-diabética; às 14 semanas foi iniciado o tratamento do segundo grupo, correspondendo a uma fase de marcada intolerância à glicose e hiperglicemia, e o último grupo às 20 semanas de idade, já com uma diabetes mais severa. Nas mesmas condições, foram também definidos 4 grupos de ratos controlo ZDF (+/+). De forma a atingir mais facilmente o objectivo deste estudo, o sacrifício dos animais foi dividida em 3 tempos, mais precisamente às 8, 20 e 26 semanas de idade. A finalidade do nosso estudo abrangeu também a caracterização deste modelo animal, com avaliação do perfil glicémico e lipídico, assim como o balanço oxidativo e o estado inflamatório. Depois de conhecidas as alterações metabólicas do modelo, avaliámos as alterações (dos mesmos parâmetros) estabelecidas pela administração da sitagliptina. Os resultados obtidos indicaram claramente que a administração a partir das 20 semanas de idade seria o melhor tempo para iniciar o tratamento com sitagliptina, pois foi o único grupo com baixos níveis de glicose, HbA1c, resistência à insulina e peroxidação lipídica (MDA). Ou seja, a sitagliptina parece ter resultados mais positivos quando administrada numa fase de diabetes severa, com um elevado dismetabolismo e disfunção das células β. Contudo, este fármaco mostrou algumas limitações em estabilizar alguns parâmetros avaliados, como o perfil glicémico. Neste contexto, são necessários mais estudos para clarificar o real potencial desta opção terapêutica, pondo a hipótese de uma terapia combinada com outros antihiperglicémicos, já existentes no mercado.
URI: http://hdl.handle.net/10400.6/3883
Designação: Mestrado em Bioquímica
Aparece nas colecções:FC - DQ | Dissertações de Mestrado e Teses de Doutoramento

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