Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10400.6/763
Título: Eficácia do celecoxibe versus aspirina na prevenção/regressão do carcinoma da Bexiga :
Outros títulos: estudo em modelo experimental (Rato Wistar)
Autor: Sereno, José Vitor Oliveira
Palavras-chave: Carcinoma da bexiga
Carcinoma da bexiga - Aspirina
Carcinoma da bexiga - Celecoxibe
Data de Defesa: 2009
Editora: Universidade da Beira Interior
Resumo: O carcinoma da bexiga é uma patologia com taxas de incidência e prevalência e valores de morbilidade e mortalidade que continuam a preocupar a comunidade médica e científica. Dados estatísticos revelam que a taxa de mortalidade tem vindo a diminuir nas últimas década devido aos avanços médico-cirúrgicos,enquanto a taxa de incidência continua a aumentar. É devido a estes factos que cada vez mais se procura perceber os mecanismos fisiopatológicos celulares e moleculares que estão na base desta patologia. Assim, a comunidade científica pesquisa incessantemente novos métodos e potenciais fármacos que possam conduzir à sua prevenção e/ou regressão. Para o estudo desta neoplasia, o modelo experimental de carcinoma da bexiga induzido por nitrosaminas em ratos tem sido já usado por outros grupos de investigação, com resultados satisfatórios. O recurso a fármacos com propriedades anti-inflamatórias para a prevenção destes tumores poderá ser uma opção válida que exige estudos mais abrangentes. Os Celecoxibes são fármacos com acções anti-inflamatórias, analgésicas e actividades antipiréticas em modelos animais, e que na última década têm vindo a ser testados em carcinomas com o intuito de os prevenir. Estes fármacos actuam especificamente na ciclooxigenase-2 (COX-2 – envolvida na produção de prostanóides), que se julga essencial no desenvolvimento tumoral. O ácido acetilsalicílico (AAS), é igualmente um anti-inflamatório, mas com propriedades de actuação diferentes das do Celecoxibe, pois o AAS não é um inibidor selectivo, mas sim um inibidor das COX-1 e COX-2 (quando aplicado em doses elevadas). Pelas características que apresentam, nomeadamente no que diz respeito a mecanismos de acção, poderiam ser pensados como fármacos com elevado potencial na prevenção e/ou regressão do carcinoma da bexiga O objectivo deste trabalho compreendeu três fases: 1ª – Caracterização e validação do modelo de carcinoma da bexiga induzido por nitrosamina em rato Wistar macho; 2ª – Avaliação da capacidade de um Celecoxibe (Celebrex®) na prevenção/regressão do desenvolvimento do carcinoma da bexiga; 3ª – Avaliação da capacidade do AAS (Aspegic®) na prevenção do desenvolvimento do carcinoma da bexiga. No sentido de cumprir os objectivos traçados, foi elaborado um protocolo experimental que envolveu a utilização de 9 grupos de ratos: i) grupo Controlo, administrado com sumo de laranja; ii) grupo BBN, tratado com uma nitrosamina (a 0,05%), por via oral na água de bebida; iii) grupo CEL, administrado com 10 mg/kg/dia de Celecoxibe dissolvido em sumo de laranja; iv) grupo CEL-10 P, administrado com 10 mg/kg/dia de Celecoxibe e BBN, ambos nas primeiras oito semanas; v) grupo CEL-1 P administrado com 1 mg/kg/dia de Celecoxibe e BBN, ambos nas primeiras oito semanas; vi) grupo CEL-10 C, administrado com BBN nas primeiras oito semanas e com 10 mg/kg/dia de Celecoxibe nas últimas doze; vii) grupo AAS, administrado com 250 mg/kg/dia de ácido acetilsalicílico dissolvido em sumo de laranja; viii) grupo AAS- 250 P, tratado com 250 mg/kg/dia de ácido acetilsalicílico e BBN, ambos nas primeiras oito semanas; ix) grupo AAS-25 P, administrado com 25 mg/kg/dia de ácido acetilsalicílico e BBN, ambos nas primeiras oito semanas. Foi estabelecido o período experimental de 20 semanas, de acordo com a literatura. Foram efectuadas uma avaliação histomorfológica qualitativa (macroscópica e microscópica) e uma apreciação quantitativa da percentagem de tumores por grupo, número de tumores por rato e volume tumoral médio. Esta primeira avaliação foi complementada com a determinação sérica de alguns marcadores tumorais (TGF-β e TNF-α), inflamatórios (PCR e IL-1β) e de equilíbrio oxidativo (MDA, TAS e 3-NT). Foi realizada a aferição de parâmetros hemodinâmicos, designadamente pressões arteriais, índice glicémico, função renal, hepática, perfil lipídico e hemograma completo, para além de indicadores de trofismos cardíaco, renal e hepático. Os resultados obtidos no grupo BBN em relação ao Controlo demonstraram uma elevada percentagem de tumores (65%), de um elevado volume tumoral médio (cerca de 112 mm3). Neste grupo constatou-se a presença de lesões tumorais diversas (em médio/alto grau), nomeadamente: hiperplasia severa, displasia moderada, metaplasia epidermóide, papilomas, atrofia do urotélio e proliferação pseudopapilar. Como complemento destas observações, os marcadores de lesão tumoral apresentaram-se com um aumento da concentração sérica (TGF-β e TNF-α) e os valores dos marcadores inflamatórios (PCR e IL-1β) apresentaram o mesmo perfil. Em relação ao segundo objectivo do estudo – avaliação da eficácia do Celecoxibe – os resultados demonstraram uma grande eficácia (não total) na prevenção de tumores. Com efeito, verificou-se no grupo CEL-10 P uma inibição do aparecimento de tumores em 88% dos ratos, com um número reduzido de tumores por rato (0,5), se bem que só um rato apresentava 4 pequenas massas bem definidas (volume total 21 mm3). No grupo CEL-1 P, verificou-se igualmente um efeito positivo na inibição do desenvolvimento tumoral (75%), e um volume tumoral muito insignificante (0,5 mm3). A avaliação histomorfológica revelou lesões de menor incidência nas células epiteliais (hiperplasias moderadas, atrofia do urotélio moderada e edema da mucosa moderado). Em paralelo, constatou-se ainda uma diminuição significativa da concentração sérica de TGF-β e de PCR. Porém, o grupo Curativo (CEL-10 C) não apresentou resultados satisfatórios, uma vez que aumentou ligeiramente o número de ratos com tumor (78%) em relação ao grupo BBN. Em relação ao estudo do AAS, verificou-se que este fármaco é igualmente benéfico na prevenção de tumores da bexiga, uma vez que a dose elevada provocou uma baixa percentagem de tumores por rato (25%), enquanto a dose baixa teve uma percentagem ligeiramente superior (38%). O volume tumoral foi também idêntico, com o grupo de alta dose a ter menor volume total (0,26 mm3) que o grupo de baixa dose (7,9 mm3). Em suma, este trabalho confirmou a eficácia do protocolo no desenvolvimento tumoral, revelando lesões de grau de diferenciação moderado a alto, com alguns graus invasivos. Por seu turno, os fármacos escolhidos (um inibidor selectivo da COX-2 e um AINE, ambos com propriedades anti-inflamatórias) foram eficazes na prevenção do crescimento tumoral e na atenuação de marcadores de crescimento e proliferação celular. Estes resultados sugerem que a prevenção, mas não a regressão, do processo inflamatório é um alvo terapêutico de elevado potencial na quimioterapia do carcinoma da bexiga.
Peer review: yes
URI: http://hdl.handle.net/10400.6/763
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