Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10400.6/994
Título: Farmacogenética em transplantação de órgãos sólidos
Autor: Mendes, João Fernando Pereira
Palavras-chave: Transplantação de órgãos - Aspectos imunológicos
Imunossupressão - Ciclosporina
Imunossupressão - Corticosteróides
Farmacogenética
Farmacocinética
Data de Defesa: 2009
Editora: Universidade da Beira Interior
Resumo: Os fármacos imunossupressores, tais como, a Ciclosporina (CsA) e o Tacrolimus (FK506) desempenham um papel fundamental na manutenção da funcionalidade dos enxertos, evitando o desenvolvimento dos processos de rejeição. Diferentes alterações na biodisponibilidade dos fármacos podem estar associadas à variabilidade genética interindividual, que condicionam o metabolismo e o transporte dos mesmos. A biodisponibilidade da CsA e do FK506, parece estar associada à variabilidade do gene do citocromo P450 IIIA (CYP3A) que desempenha um papel fundamental no processo de eliminação dos referidos fármacos, e ao gene “multi drug resistance 1” (MDR1), que codifica a poliglicoproteína-P (P-gp), uma proteína que participa nos processos de transporte activo de vários substratos. Assim, é objecto deste trabalho estudar variações genéticas pontuais (SNPs) nos genes CYP3A e MDR1, relacionando-as com as concentrações plasmáticas de CsA e de FK506. Este estudo, centra a sua atenção numa inserção de uma guanina no exão 3 do gene CYP3A, que origina um codão “stop” prematuro resultando uma proteína truncada. No que diz respeito ao gene MDR1, foi dada atenção a uma substituição G2677T,A no exão 21, e a uma substituição C1236T no exão 12. Para este propósito foram analisados dois grupos de transplantados renais, um a receber uma terapêutica imunosupressora baseada em CsA e um outro grupo a recorrer a uma terapêutica com FK506. Como resultado do estudo efectuado, verificou-se uma frequência de 65% (n=20) para a inserção G no exão 3 do gene CYP3A5, no grupo de indivíduos a realizar uma terapêutica baseada em CsA. No gene MDR1 verificou-se uma frequência de 3,7% (n= 27) para o SNP 1236C>T e uma frequência de 9,1% (n=22) para o SNP 2677G>T. No grupo de indivíduos a realizar uma terapêutica com base em FK506, a inserção no gene CYP3A5 ocorreu com uma frequência de 78,26% (n=23), o SNP 1236C>T no gene MDR1 verificou-se uma ocorrência de 8,7% (n=23) e a substituição G2677>T,A ocorreu com uma frequência de 5,56% (n=18). Com este estudo, foi possível concluir que, de entre os indivíduos transplantados a realizar uma terapêutica com base em FK506, os portadores da mutação C1236T no gene MDR1, apresentam uma concentração plasmática deste fármaco em 44,4% superior aos indivíduos “wild type”. Já os indivíduos portadores da mutação G2677T,A apresentam concentrações plasmáticas de FK506 em 44,7% superiores aos indivíduos “wild type”. Este facto, vem evidenciar a importância em termos da farmacodinâmica que algumas mutações apresentam. Assim, dada a grande variabilidade genética entre indivíduos, o conhecimento prévio de SNPs em genes associados com o metabolismo revela-se de grande relevância para a compreensão e optimização da terapêutica imunosupressora a instituir ao doente.
Peer review: yes
URI: http://hdl.handle.net/10400.6/994
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