Boto, Renato Emanuel FelixSilvestre, Samuel MartinsAlmeida, Marco José Milheiro de2020-02-192021-02-142018-03-192018-02-14http://hdl.handle.net/10400.6/9394A descoberta e desenvolvimento de um novo fármaco é um processo complexo e dispendioso. Os estudos in silico têm sido fundamentais neste processo a fim de encontrar novas entidades químicas mais efetivas e seguras. Neste panorama, a utilização de programas, como o Autodock ou o GOLD, nos quais através da predição das interações das moléculas com a proteína-alvo se pode selecionar os compostos de maior interesse, é fundamental. Deste modo, consegue-se solucionar os problemas associados aos métodos tradicionais. Neste trabalho pretendeu-se estudar novos possíveis inibidores da xantina oxidorredutase sendo que para isso foi realizado numa primeira fase um estudo de docking molecular para permitir a seleção dos compostos mais promissores. Estes compostos, posteriormente, foram sintetizados e a sua atividade inibitória foi avaliada in vitro. A xantina oxidorredutase pertence à classe das molibdoenzimas e está envolvida no catabolismo de purinas. Esta enzima está envolvida em patologias, como a gota, situações de isquemia/reperfusão, entre outras. O alopurinol tem sido o composto mais utilizado no tratamento da gota. Devido às reações de hipersensibilidade que esta molécula provoca foi produzido o febuxostat. Contudo um dos principais problemas deste são os distúrbios hepáticos a nível enzimático. Assim torna-se importante desenvolver novos inibidores da xantina oxidorredutase. No docking molecular foram utilizados os programas Autodock e GOLD, tendo sido estudadas 4 classes de compostos: esteroides, barbituratos, cianinas e sais de amónio quaternários derivados de benzoxazoles e benzotiazoles, e a sua interação com a xantina oxidorredutase foi avaliada com o objetivo de selecionar os compostos mais promissores para serem estudados através da avaliação da sua atividade inibitória in vitro da xantina oxidorredutase. De modo geral, obtiveram-se bons resultados no docking molecular uma vez que alguns dos compostos testados apresentam maior afinidade para a xantina oxidorredutase do que o febuxostat, inibidor conhecido da xantina oxidorredutase e utilizado na clínica. Para além disso, verificou-se que a maioria dos compostos interagiu com a proteína à entrada do sítio ativo, o que indica que podem ser capazes de inibir a sua atividade ao impossibilitar a sua interação com os seus ligandos endógenos. Os compostos com estrutura base trimetinocianinas, da classe das cianinas, apresentaram inibição na xantina oxidorredutase.The discovery and development of a new drug is a complex, expensive process. In silico studies have been instrumental in this process in order to find new, more effective and safe chemical entities. In this scenario, the use of programs, such as Autodock or GOLD, in which through the prediction of interactions of molecules with the target protein can select the compounds of major interest, is fundamental. In this way, it is possible to solve the problems associated with traditional methods. In this work, new possible xanthine oxidoreductase inhibitors were studied and a molecular docking study was carried out in the first phase to allow selection of the most promising compounds. These compounds were subsequently synthesized and their inhibitory activity was evaluated in vitro. Xanthine oxidoreductase belongs to the class of molybdoenzymes and is involved in the purine catabolism. This enzyme is involved in pathologies, such as gout, ischemia/reperfusion situations, among others. Allopurinol has been the most widely used compound in the treatment of gout. Due to hypersensitivity reactions of this molecule it was produced febuxostat. However one of the main problems of it is the liver disorders at the enzymatic level. Thus it becomes important to develop new inhibitors of xanthine oxidoreductase. In the molecular docking, the Autodock and GOLD programs were used, and four classes of compounds were studied: steroids, barbiturates, cyanines and quaternary ammonium salts derived from benzoxazoles and benzothiazoles and their interaction with xanthine oxidoreductase was evaluated with the objective of selecting the most promising compounds to be studied through the evaluation of its inhibitory activity in vitro of xanthine oxidoreductase. In general, good molecular docking results were obtained since some of the compounds tested had higher affinity for xanthine oxidoreductase than febuxostat, a known xanthine oxidoreductase inhibitor and used in the clinic. In addition, it was found that most of the compounds interacted with the protein at the entrance of the active site, indicating that they may be able to inhibit their activity by precluding their interaction with their endogenous ligands. The compounds with base structure trimethocyanins, of the cyanine class, showed inhibition on xanthine oxidoreductase.porAtividade InibitóriaAutodockGoldModelos In SilicoSínteseXantina Oxidorredutasemaster thesis202357660