Inácio, Filipe Fernando da CruzBarata, Luís Manuel TabordaSemedo, Filipa Alexandra de Matos Tavares2026-05-042026-05-042026-01-23http://hdl.handle.net/10400.6/20085Background The molecular era of allergology has transformed our understanding of IgE sensitisation, enabling precise identification of allergen components through component-resolved diagnostics (CRD). House dust mite (HDM) and storage mite (SM) allergens are major drivers of allergic asthma (AA) and allergic rhinitis (AR), yet their individual contributions to clinical expression and evolution of disease remain incompletely understood. Objectives This thesis aimed to characterise the clinical relevance of individual mite molecular components in allergic respiratory diseases by combining high-level evidence synthesis, in vivo functional assessment, and real-world cross-sectional and longitudinal analysis. Methods A systematic review and meta-analysis (SR/MA) of 101 studies (n = 23 781) was conducted to assess the relationship between sensitisation to major HDM and SM components and clinical phenotypes. The clinical impact of newly identified major allergen Der p 23 was assessed trough monosensitisation to this allergen in allergic respiratory patients with no other sensitisations. Functional relevance of SM Lepidoglyphus destructor (Lep d) was investigated using nasal provocation testing (NPT) with Lep d in urban, non-occupational patients. The clinical impact of Lep d was also analised through monosensitisation to Lep d 2 in allergic respiratory patients. Lastly, a 20-year longitudinal cohort study compared the evolution of mite molecular sensitisation profiles and respiratory symptom dynamics in adult population and comparison with children and adolescent cohorts. Results The SR/MA revealed that major mite allergens as Der p 1, Der p 2, Der p 23, Der f 1, Der f 2, Lep d 2 and Blo t 5 have higher sensitisation rates and sIgE concentrations in patients with AA than in those with only AR. In vivo testing with NPT and Lep d 2 monosensitisation confirmed that Lep d is clinically relevant in urban settings in patients with allergic respiratory disease. Monosensitisation to Der p 23 showed potential clinical impact, highlighting overlooked profiles in routine diagnosis. The longitudinal study demonstrated molecular involution in adults—marked by declining sIgE responses and improved clinical outcomes—contrasting with molecular spreading in the paediatric cohort. This decline was independent of allergen immunotherapy (AIT) and may reflect immunosenescence or age-related immune modulation. Conclusions This thesis establishes new evidence linking mite molecular sensitisation patterns with clinical expression, severity, and disease evolution in AA and AR. It underscores the clinical utility of CRD for both diagnosis and prognosis and supports the need for artificial-intelligence guided stratification and development of component-based AIT in future personalised allergy care.A presente tese insere-se no âmbito da Alergologia molecular, uma área em franca evolução que tem vindo a reformular profundamente os paradigmas científicos associados à sensibilização alérgica mediada por imunoglobulina E específica (sIgE). A introdução do diagnóstico baseado em componentes moleculares (component-resolved diagnostics – CRD) representa um marco transformador, ao permitir a identificação precisa das proteínas alergénicas responsáveis por respostas imunitárias específicas. Este avanço tecnológico abriu caminho a uma abordagem mais refinada na caracterização dos perfis de sensibilização e na estratificação clínica dos doentes. Entre os principais agentes etiológicos implicados nas doenças respiratórias alérgicas, destacam-se os ácaros do pó doméstico (house dust mites – HDM) e os ácaros de armazenamento (storage mites – SM), reconhecidamente associados à asma alérgica (AA) e à rinite alérgica (AR). Contudo, a contribuição individual dos seus componentes moleculares para a manifestação clínica e para o curso evolutivo destas doenças permanece, em larga medida, mal compreendida. Com o intuito de colmatar estas lacunas do conhecimento, esta investigação teve como principal objetivo caracterizar a relevância clínica dos componentes moleculares dos ácaros na patologia respiratória alérgica. Para tal, adotou-se uma abordagem multidimensional que combinou: (1) uma síntese sobre o tema, com elevado nível de evidência científica através de uma revisão sistemática e meta-análise (SR/MA); (2) a avaliação funcional da sensibilização alérgica aos ácaros in vivo, por meio de testes de provocação nasal (NPT); e (3) a análise de dados observacionais, tanto transversais como longitudinais, sobre a alergia molecular aos ácaros na AA e AR, em estudos de mundo real. A SR/MA abrangeu 101 estudos publicados, envolvendo um total de 23 781 participantes. Esta análise permitiu estabelecer a associação entre a sensibilização a componentes alergénicos major de HDM e SM — designadamente Der p 1, Der p 2, Der p 23, Der f 1, Der f 2, Lep d 2 e Blo t 5 — e os fenótipos clínicos observados. Os resultados evidenciaram que os doentes com AA apresentam, de forma consistente, taxas de sensibilização mais elevadas e níveis superiores de sIgE quando comparados com doentes que apresentam apenas AR, o que sugere um papel potencial destes componentes na gravidade da doença respiratória alérgica. A relevância clínica do novo alergénio major Der p 23 foi avaliada em indivíduos com monosensibilização exclusiva a este componente, revelando um impacto clínico significativo e sugerindo a existência de perfis de sensibilização frequentemente negligenciados pelos algoritmos de diagnóstico convencionais. Paralelamente, a importância funcional do ácaro de armazenamento Lepidoglyphus destructor (Lep d) foi investigada através da realização de NPT em doentes não expostos a ambientes ocupacionais, residentes em meio urbano. A análise adicional da monosensibilização ao componente Lep d 2 reforçou a sua relevância clínica neste contexto. Por fim, realizou-se um estudo de coorte longitudinal com duração de 20 anos, que permitiu comparar a evolução dos perfis de sensibilização molecular e a dinâmica dos sintomas respiratórios numa população adulta, em paralelo com coortes pediátrica e adolescente. Os dados obtidos revelaram um fenómeno de involução molecular nos adultos, evidenciado pela diminuição progressiva das concentrações de sIgE e pela melhoria clínica associada, em contraste com a expansão molecular observada nas faixas etárias mais jovens. Importa sublinhar que esta involução ocorreu independentemente da realização de imunoterapia com alergénios (AIT), podendo refletir fenómenos de imunossenescência ou de modulação imunitária relacionada com o envelhecimento. Em conclusão, esta tese estabelece novas evidências sobre a relação entre os perfis de sensibilização molecular a ácaros e a expressão clínica, gravidade e evolução da AA e da AR. Os resultados obtidos reforçam a utilidade de CRD não apenas como ferramenta de diagnóstico, mas também como instrumento de prognóstico e apoio à decisão terapêutica. Além disso, os resultados deste trabalho reforçam a necessidade de implementar estratégias avançadas de estratificação de doentes, apoiadas por ferramentas de inteligência artificial, bem como de desenvolver AIT cada vez mais personalizada, baseada em componentes moleculares. Estas abordagens representam um passo fundamental para a consolidação de uma medicina de precisão verdadeiramente orientada para o doente, no contexto da alergologia respiratória.engÁcaros de armazenamentoÁcaros do pó domésticoAlergologia molecularAsma alérgicaComponentes alergénicosDermatophagoides PteronyssinusDiagnóstico por alergénios molecularesIge EspecíficaLepidoglyphus DestructorMonosensibilizaçãoRinite alérgicaAllergen componentsAllergic asthmaAllergic rhinitisComponent-resolved diagnosticsDermatophagoides pteronyssinusHouse dust miteLepidoglyphus destructorMolecular allergologyMonosensitisationSpecific IgEStorage mitedoctoral thesis101600160