Browsing by Author "Alexandre, Daniela de Jesus"
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- Klotho: um novo alvo terapêutico no tratamento da doença de Parkinson?Publication . Alexandre, Daniela de Jesus; Fonseca, Carla Sofia PaisO envelhecimento é o principal fator de risco para a doença de Parkinson, a segunda doença neurodegenerativa mais comum, caracterizada principalmente pela perda progressiva e seletiva dos neurónios dopaminérgicos da via nigroestriatal, resultando numa diminuição dos níveis de dopamina nesta região e consequentemente em sintomas motores. Vários são os mecanismos que desempenham um papel importante na perda neuronal, estando entre eles o stress oxidativo, que leva à formação de radicais livres, e os processos neuroinflamatórios. Um dos principais objetivos da investigação no âmbito da DP é o desenvolvimento de fármacos que retardem ou parem o processo neurodegenerativo. A Klotho é uma proteína supressora do envelhecimento e a sua sobre-expressão em ratos está associada a uma extensão do tempo de vida. Estudos anteriores mostraram que os níveis circulantes de Klotho diminuem com a idade e que existe uma forte correlação entre os níveis elevados da sua expressão e o estado saudável dos animais. Apesar das múltiplas funções atribuídas a esta proteína, o seu mecanismo de ação no cérebro não está completamente compreendido. Contudo, tem sido relatado que esta proteína melhora a plasticidade sináptica, as funções cognitivas e, para além disso, pode influenciar uma variedade de estruturas e funções do sistema nervoso central durante a maturação e o envelhecimento. Esta proteína é altamente expressa no cérebro, principalmente no plexo coróide e nos neurónios. Estudos recentes têm atribuído à Klotho um papel importante na neuroprotecção. Menores concentrações de Klotho foram detetadas no líquido cefalorraquidiano de doentes de Alzheimer, quando comparado com indivíduos saudáveis da mesma idade. Esta proteína aumenta a resistência ao stress oxidativo por ativação de algumas vias de sinalização e, quando adicionada exogenamente in vitro, protege os neurónios do hipocampo da excitotoxicidade induzida pelo glutamato, através do sistema Trx/Prx, tendo sido proposta como um novo alvo terapêutico para a doença de Alzheimer. No que diz respeito à doença de Parkinson, sabe-se apenas que em murganhos mutantes para o gene da Klotho existe uma diminuição no número de neurónios dopaminérgicos na substantia nigra e nos níveis de dopamina no estriado, e que animais transgénicos para a Klotho (que sobre-expressam esta proteína) são menos vulneráveis ao stress oxidativo induzido pela exposição a MPTP. Posto isto, o primeiro objetivo deste trabalho, foi averiguar uma possível ação neuroprotetora da Klotho num modelo celular da doença de Parkinson. Para tal foram utilizadas culturas primárias enriquecidas em neurónios e co-culturas de neurónios-glia do mesencéfalo ventral, às quais foi adicionada Klotho recombinante. A toxicidade dopaminérgica foi induzida por exposição ao 1-metil-4-fenilpiridina (MPP+) e a extensão da lesão foi analisada por imunocitoquímica. Os resultados obtidos mostraram que a Klotho, quando aplicada exogenamente e previamente à lesão, previne a perda dos neurónios dopaminérgicos do mesencéfalo ventral induzida pela toxina dopaminérgica MPP+ e que a presença de astrócitos é importante para esta neuroprotecção. O mecanismo pelo qual exerce este efeito é ainda desconhecido e merece uma investigação mais aprofundada. A ação neuroprotetora da Klotho é abolida quando esta é administrada após ou no momento da indução da lesão dopaminérgica. O segundo objetivo deste trabalho, foi avaliar o papel da Klotho no controlo da inflamação mediada pela microglia. Utilizando culturas primárias enriquecidas em microglia do mesencéfalo ventral e o lipopolissacarídeo (LPS) como agente estimulante, verificámos que a Klotho consegue diminuir a libertação de NO pela microglia, induzida pelo LPS, sendo uma possível via pela qual a Klotho modula a reatividade microglial e consequentemente poderá exercer um efeito neuroprotetor. Conjuntamente, os resultados obtidos neste trabalho mostram pela primeira vez que a administração exógena da Klotho é neuroprotetora para os neurónios dopaminérgicos do mesencéfalo ventral e exerce um efeito anti-inflamatório na microglia, podendo ser um ponto de partida na compreensão do papel da Klotho no contexto da doença de Parkinson. Os efeitos da administração exógena desta proteína deverão ser investigados em modelos animais da doença de Parkinson a fim de avaliar o seu potencial terapêutico nesta doença.