Browsing by Author "Mateia, Ana Carolina Passos"
Now showing 1 - 1 of 1
Results Per Page
Sort Options
- Híbridos de Biginelli com potencial ação para o melanomaPublication . Mateia, Ana Carolina Passos; Matias, Mariana Ruivo; Silvestre, Samuel MartinsO melanoma é a principal causa de morte relacionada com o cancro de pele e apresenta taxas de incidência e mortalidade crescentes. O tratamento do melanoma beneficia de várias opções terapêuticas como cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia direcionada e imunoterapia. No entanto, devido ao facto do melanoma apresentar uma elevada resistência aos tratamentos atualmente utilizados, é imperativo descobrir e desenvolver novas abordagens terapêuticas que se revelem mais eficientes e seguras. Neste contexto, a hibridação molecular tem-se revelado uma abordagem encorajadora no desenvolvimento de novos fármacos com potencial ação anticancerígena. Esta estratégia consiste na fusão covalente de dois ou mais farmacóforos para criar uma única molécula que apresenta múltiplos mecanismos de ação. Deste modo, neste estudo, é proposta a síntese de diversos híbridos, tendo como base a reação de Biginelli. Esta reação multicomponente baseia-se na ciclocondensação entre um aldeído, um ßcetoéster/acetilacetona e ureia/tioureia, da qual se podem obter diversos híbridos de Biginelli com uma ampla diversidade de atividades biológicas, nomeadamente anticancerígena. Assim, com o intuito de desenvolver novos compostos antitumorais, procedeu-se com sucesso à síntese de doze híbridos de Biginelli, combinando o farmacóforo 3,4-dihidropirimidin-2-(1H)-ona/tiona, com o núcleo tiofeno ou furano. A atividade antiproliferativa, em diferentes linhas celulares, bem como a atividade inibitória da xantina oxidase e atividade antioxidante, foram avaliadas de forma a elucidar a potencial ação de cada molécula. Na sua generalidade, os compostos revelaram ser seletivos, tendo-se verificado que a presença de átomos de cloro nas moléculas pode ser importante para a sua atividade anti-proliferativa nas células humanas de melanoma (SK-MEL-28), sem comprometer, de forma significativa, a viabilidade dos fibroblastos normais da derme humana (NHDF). De entre os compostos testados (incluindo aqueles que foram sintetizados neste projeto e outros análogos que já tinham demonstrado atividade noutras linhas celulares), o CM 8 e CM 11, ambos derivados de tiofeno, e MM 55, derivado diclorado de benzeno, revelaram ser os mais promissores, tendo demonstrado citotoxicidade acentuada nas células SK-MEL-28 (IC50=1,28 e 1,71 µM, respetivamente para CM8 e CM 11 e IC50<0,01 µM para MM 55). Para além disso, estes compostos não apresentaram atividade anti-proliferativa relevante nas células NHDF (IC50=35,14, 55,89 e 100,4 µM, respetivamente), o que se traduz num índice de seletividade bastante elevado. De seguida, um estudo preliminar do potencial mecanismo de ação anti-proliferativa demonstrou que a atividade inibitória da xantina oxidase foi inferior a 20%, com destaque para os derivados com uma cadeia lateral maior, quer de tiofeno (ex, MM96 e MM 106, com inibição de 18,77 e 18,71%), quer de furano (ex, MM 93 e MM 99 com inibição de 18,14 e 17,62%, respetivamente). Adicionalmente, através da avaliação da ação antioxidante dos compostos, verificou-se que eles podem desempenhar a sua atividade anti-proliferativa, pelo menos em parte, através da sua ação oxidante. Foi ainda possível verificar que os derivados diclorados (MM 54, MM 55, MM 56, MM 57 e MM 81) foram aqueles que exibiram menor atividade oxidante. No geral, este estudo demonstrou que os híbridos de Biginelli testados exibem potencial anti-melanoma e que poderão servir de base para investigações futuras. De facto, os híbridos poderão ser otimizados com base nos resultados obtidos, tendo em consideração o potencial demonstrado pelos derivados diclorados e tiofeno. Para além disso, será também relevante realizar ensaios que clarifiquem o(s) mecanismo(s) de ação destes candidatos a fármacos.