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- Estudos de funcionalização oxidativa e por adição de Michael de esteroides pregnanos e sua aplicação no desenvolvimento de potenciais fármacos quimioterápicosPublication . Ferreira, Octávio da Silva; Silvestre, Samuel MartinsOs esteroides são compostos que são utilizados na terapêutica e são extremamente importantes a nível endógeno no controlo do crescimento e diferenciação celular. Assim, a síntese destas moléculas e a sua otimização é preponderante para se conseguir obter estas entidades químicas de forma eficiente. Uma das transformações mais usadas na sua funcionalização é a oxidação, nomeadamente a oxidação alílica de alcenos às correspondentes enonas. Os esteroides da série pregnano têm elevado potencial na descoberta de novas moléculas com atividade terapêutica, visto que a pregnenolona é um dos percursores dos esteroides endógenos. Neste contexto, esteroides pregnanos oxidados, nomeadamente ?5-7-oxoesteroides, e funcionalizados com heterociclos, nomeadamente o indole, têm sido bastante estudados, tendo potencial para o tratamento de neoplasias malignas. Assim, neste trabalho, realizaram-se estudos de funcionalização oxidativa por oxidação alílica de ?5-esteroides a ?5-7-oxoesteroides. Adicionalmente, também se estudou a funcionalização de ?5-7-oxoesteroides com o núcleo indole por adição de Michael, uma reação que tem ganho um crescente destaque na síntese de esteroides com propriedades terapêuticas. Estudos de avaliação biológica da citotoxicidade dos compostos produzidos, os seus substratos e os seus derivados hidroxilados em C3 também foram desenvolvidos numa linha celular de cancro da próstata (PC-3) e numa linha celular de células normais (NHDF). Por último, foi realizado o docking molecular dos compostos com recetores hormonais comummente associados a tumores: recetores de estrogénios, recetores de progesterona e recetores de androgénios. No estudo de processo da oxidação alílica dos ?5-esteroides, concretamente o acetato de 16-desidropregnenolona (16-DPA) e o acetato de pregnenolona (AP), a ?5-7-oxoesteroides, os resultados obtidos demonstraram que no conjunto de oxidantes e catalisadores testados, o melhor sistema para realizar a transformação química pretendida revelou ser o t-BuOOH/BiCl3. No caso do 16-DPA, também ocorreu a epoxidação da insaturação presente em C16=C17. Nas reações com Bi(OTf)3.xH2O ocorreu simultaneamente a oxidação alílica em C7 e a hidrólise do grupo acetoxilo em C3 a grupo hidroxilo. Adicionalmente, foram realizados estudos sobre o mecanismo reacional com o radical TEMPO. Os resultados da funcionalização de ?5-7-oxoesteroides com o núcleo indole por adição de Michael permitiram a obtenção do composto 6 que demonstrou uma citotoxicidade marcada nos ensaios de citotoxicidade. Os ?5-7-oxoesteroides, os seus percursores e os derivados hidroxilados em C3 revelaram alguma seletividade de citotoxicidade para células cancerígenas. Os resultados obtidos no docking molecular demonstraram a potencial importância da funcionalização oxidativa de esteroides na sua interação com os recetores hormonais endógenos.