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Browsing Faculdade de Ciências by Subject "16a-Aminopregnenolonas"
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- Desenvolvimento de esteroides funcionalizados nos anéis A e D como potenciais agentes anti-AlzheimerPublication . Ribeiro, Jessica Patrícia Melo; Silvestre, Samuel MartinsA doença de Alzheimer é uma demência neurodegenerativa, caracterizada a nível molecular por misfolding e agregação proteica, stress oxidativo, anomalias mitocondriais e processos inflamatórios. Apesar de ainda existirem incertezas quanto às causas moleculares da doença, algumas hipóteses são consideradas, como a colinérgica, que admite existir uma deficiência da acetilcolina no cérebro que é devido à diminuição da sua produção ou aumento da atividade da acetilcolinesterase (AChE). A AChE está também envolvida na formação de placas amiloides, também associadas com AD. A única terapia existente para a doença são os inibidores da AChE, que facilitam a transmissão colinérgica e interferem com síntese, formação e agregação das placas amiloides. Compostos naturais ou semissintéticos, como esteroides, têm sido estudados como potenciais inibidores da enzima. Após uma análise dos pontos estruturais comuns desses esteroides, que lhe conferem a atividade inibitória, foram desenhados novos esteroides, partindo do acetato de 16-desidropregnenolona (16-DPA). Assim, modificou-se neste composto o substituinte em C-3 e funcionalizou-se o anel D, na posição 16, com a introdução de aminas. Os compostos desenhados, foram submetidos a um estudo de docking molecular, do qual se obteve energias de ligação inferiores à tacrina (fármaco de referência), sendo o melhor resultado para o composto 27, com -14,38 kJ/mol. De seguida tentou-se sintetizar os compostos, recorrendo-se a uma hidrólise em C-3 e à adição de Michael, com estudo do catalisador, para a introdução de aminas em C16. Deste modo, foi possível obter dois acetatos de 16a-aminopregnenolonas puros, 20 e 26, e uma 16a-aminopregnenolona (21) hidrolisada em C-3. Finalmente, submeteram-se os compostos 16-DPA, 20 e 21 ao ensaio de Ellman’s, para a avaliar a sua capacidade inibitória contra a AChE, obtendo-se as seguintes percentagens de inibição 6,58, 15,36 e 15,58, respetivamente, para soluções a 10µM.