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Browsing Faculdade de Ciências by Subject "2-Nitrobenzilidenos"
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- Uma nova via sintética para N-óxidos de quinolinaPublication . Reis, Melani Joana Almeida; Almeida, Paulo Jorge da Silva; Silvestre, Samuel MartinsA química medicinal moderna tem-se mostrado fundamental no processo de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos. Neste contexto, os N-óxidos de quinolina e as quinolinas têm despertado cada vez mais interesse aos químicos medicinais, uma vez que estes núcleos estão presentes em compostos bioativos, nomeadamente antibacterianos, antiparasitários, antimaláricos e anticancerígenos. No decorrer da investigação laboratorial conducente a esta dissertação, em que se pretendia generalizar a obtenção de novos benzoisoxazol-3-ilidenos anteriormente descrita para 5-(benzoisoxazol-3-ilideno)pirimidinas, verificou-se a formação inesperada de N-óxidos de quinolina durante a redução de 2-nitrobenzilidenos (cíclicos e acíclicos) e de 2-nitrofenilmetilenos. Neste contexto, é aqui proposta e desenvolvida uma nova via sintética que permite a formação seletiva de N-óxidos de quinolina. Assim, na presença de um agente redutor (SnCl2·2H2O), o grupo nitro é parcialmente reduzido, formando-se uma hidroxilamina intermediária, a qual permite uma ciclização intramolecular com posterior eliminação de água, originando assim o N-óxido de quinolina correspondente. Adicionalmente, 5-(benzoisoxazol-3-ilideno)pirimidinas, os N-óxidos e os precursores sintetizados foram testados in vitro como inibidores da xantina oxidase e foi avaliada a sua citotoxicidade numa linha celular do cancro da mama (MCF-7) e em fibroblastos normais da derme humana (NHDF). Dos resultados obtidos, destaca-se um dos precursores, 5,5'-((2-nitrofenil)metileno)bis(1,3-dietil-2-tioxodihidropirimidina-4,6(1H,5H)-diona) (7g), o qual apresenta um elevado potencial como inibidor da xantina oxidase (concentração inibitória a 50% = 6,1 µM). Assim, é necessária uma avaliação futura dos parâmetros cinéticos e mecanísticos de inibição desta enzima por parte deste composto, bem como a preparação de novos análogos para um melhor entendimento da respetiva relação estrutura-atividade. Relativamente aos estudos de citotoxicidade, destaca-se o (E)-3-(2-nitrofenil)-1-fenilprop-2-en-1-ona (6j) o qual levou a uma baixa proliferação (2,4%) das células MCF-7 a 30 µM. A este dado acresce o facto de não apresentar marcada citotoxicidade em NHDF, mostrando-se seletivo para a linha tumoral estudada. Aos ensaios de avaliação in vitro acresceram estudos complementares in silico, nomeadamente estudos de docking molecular e de ADMET.