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- High-energy diets and Diabetes Mellitus: a threat for male fertilityPublication . Rato, Luís Pedro Ferreira; Oliveira, Carlos Pedro Fontes; Cavaco, José Eduardo Brites; Duarte, Ana Isabel MarquesA sobrevivência do ser humano reside numa fertilidade saudável, no entanto, nos últimos anos tem-se observado um declínio na fertilidade masculina. Este problema tem particular incidência nas sociedades modernas, e a curto prazo estará presente nos países em desenvolvimento. Factores externos associados ao estilo de vida, tais como maus hábitos alimentares, particularmente a ingestão excessiva de dietas de alta energia, têm contribuído para o aumento de doenças metabólicas, nomeadamente a obesidade e a diabetes mellitus (DM). Na verdade, a combinação de factores como: mudanças na composição de alimentos; aumento do consumo de dietas de alta energia; consumo de alimentos com altos níveis de açúcar e gorduras saturadas de elevada palatibilidade; o sedentarismo e a falta de atividade física são a principal causa para o incremento destas patologias. A obesidade e a DM são problemas de saúde pública nos países desenvolvidos e a sua incidência tem vindo a aumentar rapidamente entre os homens em idade reprodutiva, contribuindo para o surgimento da subfertilidade e infertilidade nesses indivíduos. A desregulação metabólica e endócrina associada a estes estadios patológicos compromete a função reprodutora masculina, uma vez que o eixo hipotálamo-hipófise-testículo, também conhecido como eixo reprodutivo, é sensível a alterações metabólicas. O tecido testicular é composto por uma população heterogénea de células somáticas e germinativas. As células germinativas estão dependentes do apoio nutricional fornecido pelas células de Sertoli, e distúrbios metabólicos podem perturbar essa cooperação metabólica. O metabolismo das células testiculares, em particular o das células de Sertoli, apresenta características únicas, uma vez que estas células são capazes de metabolizar vários substratos (e.g.: glucose, ácidos gordos, corpos cetónicos). As células de Sertoli metabolizam preferencialmente a glucose, sendo que a maioria desta é convertida a lactato, e não oxidada através do ciclo de Krebs. Os mecanismos que regulam o metabolismo das células de Sertoli são essenciais para a espermatogénese, e este processo metabólico é controlado por vários fatores, entre eles a insulina e as hormonas esteróides sexuais. Doenças metabólicas, como a DM, apresentam na sua origem resistência à insulina e/ou ausência de insulina, bem como uma incapacidade de as células responderem de forma eficiente à estimulação por esta hormona. Dada a importância da insulina no metabolismo da glucose e o facto de as células de Sertoli expressam receptores específicos para esta hormona, avaliámos o comportamento metabólico das células de Sertoli em situações de privação de insulina. Nestas condições, as células de Sertoli alteram o seu metabolismo glicolítico, diminuíndo a taxa de produção de lactato através da modulação da expressão de proteínas associadas à produção e exportação de lactato, sugerindo que são afectadas na sua actividade metabólica em condições patológicas associadas à desregulação da insulina, como é o caso da DM. No entanto, a DM induz uma desregulação endócrina generalizada. Uma consequência directa da DM na função testicular é a inibição da síntese de testosterona (T). Neste trabalho, demonstramos que os esteróides sexuais, particularmente a testosterona (e o seu metabolito 5α-di-hidrotestosterona) e o 17β-estradiol (E2), modulam o metabolismo glicolítico das células de Sertoli, favorecendo o consumo de glucose, sem contudo promoverem a síntese de lactato. De facto, a produção de lactato, que é o principal substrato para o desenvolvimento das células germinativas, encontrava-se diminuída pela acção androgénica, o que poderá resultar num comprometimento da cooperação metabólica testicular. Quanto mais severo é o estado de progressão da DM, maior é a redução dos níveis da T. Desta forma, estudámos os efeitos da desregulação dos níveis da T induzidos por diferentes estadios da DM, pré-diabetes e diabetes mellitus tipo 2 no metabolismo glicolítico das células de Sertoli. Os resultados mostraram que quanto mais avançado é o estado da doença, mais a via glicolítica está comprometida, verificando-se igualmente uma alteração mais acentuada na maquinaria celular associada à produção de lactato em células em cultura com níveis de T associados à diabetes mellitus tipo 2. Curiosamente, as células de Sertoli em cultura em condições de T similares ao observado no estado de diabetes mellitus tipo 2 mostram que são capazes de adoptar mecanismos que promovem o uso de substratos alternativos, como é o caso do glicogénio. Ao nível do testículo, evidenciou-se que o estado de pré-diabetes induzido pelo consumo de dietas de alta energia também altera o metabolismo glicolítico. Nestas condições, a via glicolítica está favorecida devido ao aumento da expressão e actividade de proteínas essenciais que intervêm nessa via metabólica. Também a expressão de proteínas associadas à produção de lactato está aumentada, o que parece contribuir para o aumento observado no lactato testicular. No entanto, e apesar da adaptação metabólica evidenciada, os parâmetros reprodutivos são seriamente afectados, o que pode resultar do favorecimento de um ambiente testicular oxidativo. De facto, nessas condições observou-se uma diminuição significativa da expressão de proteínas envolvidas tanto na manutenção da biogénese mitocondrial, como na activação do sistema de defesa contra as espécies reactivas de oxigénio. O potencial antioxidante testicular diminuído, assim como, a alteração na respiração mitocondrial testicular contribuíram igualmente para uma deficiente capacidade bioenergética e um aumento do ambiente oxidativo. Já em estadios mais avançados da DM, como é o caso da diabetes mellitus tipo 2, observou-se que o metabolismo glicolítico testicular é seriamente comprometido. A actividade da lactato desidrogenase está severamente diminuída, contribuindo para uma diminuição do conteúdo em lactato neste tecido. Porém, nestas condições destaca-se a adaptação verificada no metabolismo testicular, que promoveu um aumento do conteúdo de glicogénio nos testículos. Estes resultados indicam que a diabetes mellitus tipo 2 induz uma reprogramação metabólica testicular, promovendo vias metabólicas alternativas. No entanto, os parâmetros espermáticos dos indivíduos que sofriam desta condição estavam comprometidos, visto que a motilidade e viabilidade dos espermatozóides estavam acentuadamente diminuídas e o número de espermatozóides com anomalias na morfologia era elevado. Em conclusão, este trabalho demonstra que as doenças metabólicas, particularmente a DM, podem contribuir para uma diminuição do potencial reprodutivo masculino induzindo alterações profundas no metabolismo celular do testículo, e em particular no metabolismo das células de Sertoli. O processo da espermatogénese é complexo e, do ponto de vista fisiológico, o metabolismo glicolítico é essencial para o sucesso deste evento celular. A regulação do metabolismo da glucose nas células de Sertoli é alvo de vários factores, e tanto nos estadios iniciais da DM, como nos estadios mais avançados, sofre alterações, sendo que são mais pronunciadas em estadios avançados da doença. De facto, verificou-se que em estadios iniciais da DM o metabolismo testicular tende a adaptar-se de modo a assegurar a produção de lactato para as células germinativas em desenvolvimento. Todavia com a progressão da doença, a produção desse metabolito energético é seriamente comprometida. De facto, estas alterações metabólicas progressivas estão ainda associadas a uma diminuição dos parâmetros espermáticos, que seguramente serão responsáveis pelo declínio da saúde reprodutiva masculina.