A CLÍNICA, AS METALOPROTEINASES, OS INIBIDORES TECIDULARES DE METALOPROTEINASES E O FACTOR DE CRESCIMEN-TO TRANSFORMADOR - B1 NA INSUFICIENCIA VENOSA CRÓNICA DOS MEMBROS INFERIORES

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As metaloproteinases, os inibidores tecidulares de metaloproteinases e o fator de crescimento transformador-β1 na doença venosa crónica dos membros inferiores

Publication . Serralheiro, Pedro Miguel Azevedo; Almeida, Carlos Manuel Costa; Verde Lusquiños, José Ignacio

A doença venosa crónica (DVeC) é muito prevalente a nível mundial e o seu tratamento, bem como o das suas complicações, acarretam elevados custos socioeconómicos. A sua fisiopatologia ainda não é completamente conhecida, facto que tem contribuído para o atraso do desenvolvimento de terapias eficazes e que suspendam, efetivamente, a evolução da doença. Estudos prévios demonstraram que a desregulação de metaloproteinases (MMP) e dos seus inibidores (TIMP) contribuem, muito provavelmente, para o processo patológico na parede venosa. Também são conhecidos os resultados de estudos que sugerem que o fator transformador beta 1 (TGF-β1) e os seus recetores (TGFβR) podem interferir na expressão e na atividade de MMP e TIMP, podendo assim estar implicados na fisiopatologia da DVeC. Não obstante, os dados disponíveis na literatura não são conclusivos e não têm em consideração o fator estádio de evolução da doença. Por esta razão, no presente trabalho, foram realizados dois estudos complementares com o objetivo de contribuir para o conhecimento científico nesta área. O primeiro estudo, de natureza observacional, comparou amostras de veias dos membros inferiores colhidas em 13 indivíduos sem doença venosa e 31 indivíduos com DVeC (19 em estádio inicial e 12 em estádio avançado da doença) para analisar as diferenças na expressão génica de MMP1, MMP2, MMP8, MMP9, MMP12, MMP13, TIMP1, TIMP2, TIMP3, TIMP4, TGFβR1, TGFβR2, e TGFβR3 e na imunomarcação de MMP2, TIMP2 e TGFβR2 na parede venosa. As amostras foram agrupadas segundo a localização anatómica da amostra venosa e o estádio evolutivo da doença, tendo sido sujeitas a polymerase chain reaction convencional e quantitativa e depois a imuno-histoquímica. O segundo estudo, de natureza intervencional, comparou amostras de veia grande safena saudável de oito sujeitos, que foram divididas em dois segmentos e cultivadas in vitro, tendo sido um dos segmentos tratado com TGF-β1 e o outro não, com o propósito de analisar as diferenças na expressão de MMP2, MMP9, MMP12, TIMP1, TIMP2, TIMP3, TIMP4, TGFβR2 e TGFβR3 entre os grupos de amostras e demonstrar um efeito direto do TGF-β1 na expressão de MMP e TIMP na parede venosa. Os resultados do primeiro estudo revelaram uma diminuição da expressão génica de MMP12, TIMP2, TIMP3, TIMP4, e TGFβR2 na parede de veias insuficientes, quando comparadas com veias saudáveis. Quando o fator estádio evolutivo da doença foi considerado, os resultados demonstraram uma expressão diminuída de MMP9 e de TGFβR3, assim como um aumento da expressão de MMP2 e TIMP3 em veias insuficientes no estádio avançado da doença. Os resultados imuno-histoquímicos, sobretudo para a túnica íntima, foram coerentes com os resultados da expressão génica. Já no segundo estudo foi demonstrado o aumento da expressão génica de MMP9, MMP12, TIMP1 e TIMP2 em amostras de veia tratadas com TGF-β1, quando comparadas com as amostras não tratadas. Em conclusão, poderá afirmar-se que existem, efetivamente, diferenças de expressão de MMP/TIMP em veias insuficientes, quando comparadas com veias saudáveis, e que o TGF-β1 influencia diretamente a expressão de MMP/TIMP na parede venosa. Acresce ainda o facto da diminuição de expressão de TGFβR na parede venosa poder ter um papel importante na redução da influência do TGF-β1 na desregulação da expressão local de MMP/TIMP em estádios avançados da DVeC.

2019-07Doctoral thesis

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