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Advisor(s)
Abstract(s)
Lipopolysaccharide (LPS) is an inflammatory agent widely used to induce peripheral
inflammatory responses in animal models. When administered at low concentrations
and over a short time interval, it has the ability to induce neuroprotection in animal
models of Alzheimer’s Disease and stroke. This neuroprotective effect is due to the
activation of the peripheral immune system and subsequently activation and induction
of innate immune memory in microglial cells. Thus, the main objective of this work was
to understand the effects of LPS and histamine, a biogenic amine also involved in
peripheral inflammatory reactions, in the ability to induce innate immune memory and,
consequently, to promote neuroprotection of dopaminergic neurons in an animal model
of Parkinson’s Disease (PD). For this, C57BL/6J mice were subjected to intraperitoneal
administration with LPS or histamine and, after 3 weeks, were exposed to intrastriatal
injury with 6-hydroxydopamine (6-OHDA) to mimetize PD. The inflammatory response
was evaluated by the expression of proinflammatory cytokines (TNF-a and IL-1ß) and
anti-inflammatory cytokines (IL-10) in the blood, and by the expression of the ionised
calcium binding adapter molecule 1 (Iba-1), a cell marker of microglia and macrophage
cells, in the brain. To evaluate dopaminergic survival and motor behavior,
immunohistochemistry for tyrosine hydroxylase (TH) and apomorphine test were use,
respectively. The results suggest that LPS and histamine induce activation of the
peripheral inflammatory response with consequent activation of microglia, triggering
innate immune memory. In the long term, it is verified that these inflammatory stimuli
protect dopaminergic neurons in a PD model, as well as motor recovery, resulting in a
new mechanism of prevention and cellular and functional improvement of PD.
O lipopolissacarídeo (LPS) é um agente inflamatório amplamente utilizado para induzir respostas inflamatórias periféricas em modelos animais. Quando administrado a baixas concentrações e durante um curto intervalo temporal, tem a capacidade de induzir neuroproteção em modelos animais da Doença de Alzheimer e de Acidente Vascular Cerebral. Este efeito neuroprotetor deve-se à ativação do sistema imunitário periférico e, subsequentemente, ativação e indução da memória imunitária inata nas células da microglia. Assim, o principal objetivo deste trabalho foi compreender os efeitos do LPS e da histamina, uma amina biogénica também envolvida em reações inflamatórias periféricas, na capacidade de induzir memória imunitária inata e, consequentemente, promover neuroproteção dos neurónios dopaminérgicos num modelo animal da Doença de Parkinson (DP). Para tal, murganhos C57BL/6J foram sujeitos à administração intraperitoneal com LPS ou histamina e, após 3 semanas, foram expostos à lesão intraestriatal com 6-hidroxidopamina (6-OHDA) para mimetizar a DP. A resposta inflamatória foi avaliada através da expressão de citocinas pro-inflamatórias (TNF-a e IL-1ß) e anti-inflamatórias (IL-10) no plasma sanguíneo, e da expressão da molécula adaptadora de ligação ao cálcio ionizado 1 (Iba-1), marcador celular de células de microglia e macrófagos, no cérebro. Para avaliar a sobrevivência dopaminérgica e o comportamento motor, recorreu-se às técnicas de imunohistoquímica para tirosina hidroxilase (TH) e ao teste da apomorfina, respetivamente. Os resultados obtidos sugerem que o LPS e a histamina induzem ativação da resposta inflamatória periférica com consequente ativação da microglia, desencadeando memória imunitária inata. A longo prazo, verifica-se que estes estímulos inflamatórios protegem os neurónios dopaminérgicos num modelo da DP, bem como a recuperação motora, traduzindo-se num novo mecanismo de prevenção e melhoria celular e funcional da DP.
O lipopolissacarídeo (LPS) é um agente inflamatório amplamente utilizado para induzir respostas inflamatórias periféricas em modelos animais. Quando administrado a baixas concentrações e durante um curto intervalo temporal, tem a capacidade de induzir neuroproteção em modelos animais da Doença de Alzheimer e de Acidente Vascular Cerebral. Este efeito neuroprotetor deve-se à ativação do sistema imunitário periférico e, subsequentemente, ativação e indução da memória imunitária inata nas células da microglia. Assim, o principal objetivo deste trabalho foi compreender os efeitos do LPS e da histamina, uma amina biogénica também envolvida em reações inflamatórias periféricas, na capacidade de induzir memória imunitária inata e, consequentemente, promover neuroproteção dos neurónios dopaminérgicos num modelo animal da Doença de Parkinson (DP). Para tal, murganhos C57BL/6J foram sujeitos à administração intraperitoneal com LPS ou histamina e, após 3 semanas, foram expostos à lesão intraestriatal com 6-hidroxidopamina (6-OHDA) para mimetizar a DP. A resposta inflamatória foi avaliada através da expressão de citocinas pro-inflamatórias (TNF-a e IL-1ß) e anti-inflamatórias (IL-10) no plasma sanguíneo, e da expressão da molécula adaptadora de ligação ao cálcio ionizado 1 (Iba-1), marcador celular de células de microglia e macrófagos, no cérebro. Para avaliar a sobrevivência dopaminérgica e o comportamento motor, recorreu-se às técnicas de imunohistoquímica para tirosina hidroxilase (TH) e ao teste da apomorfina, respetivamente. Os resultados obtidos sugerem que o LPS e a histamina induzem ativação da resposta inflamatória periférica com consequente ativação da microglia, desencadeando memória imunitária inata. A longo prazo, verifica-se que estes estímulos inflamatórios protegem os neurónios dopaminérgicos num modelo da DP, bem como a recuperação motora, traduzindo-se num novo mecanismo de prevenção e melhoria celular e funcional da DP.
Description
Keywords
Doença de Parkinson Histamina Imunidade Inata Inflamação Lipopolissacarídeo Microglia Neuroproteção