| Name: | Description: | Size: | Format: | |
|---|---|---|---|---|
| 2.8 MB | Adobe PDF |
Authors
Abstract(s)
Capítulo I
O cancro da mama é o cancro mais comum entre as mulheres. Neste contexto, diversos estudos evidenciam que entre 40 a 60% de todos os cancros da mama são considerados hormono-dependentes, dependendo principalmente de 17β-estradiol para o seu desenvolvimento. No corpo humano, este estrogénio é originado maioritariamente a partir da estrona, um estrogénio com baixa atividade estrogénica, pela ação da enzima 17β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (17β-HSD-1). Como esta enzima se encontra em elevadas quantidades em tecidos cancerígenos dependentes de estrogénios e tem elevada seletividade, a descoberta de inibidores da 17β-HSD-1, com o objetivo de minimizar a formação de estradiol, está a ganhar grande interesse nos dias de hoje.
Assim, baseado no conhecimento prévio de que vários D-homoesteroides têm interessantes propriedades inibitórias da 17β-HSD-1, neste trabalho pretende-se desenvolver vários derivados da estrona como potenciais inibidores da 17β-HSD-1 com elevadas propriedades inibitórias, baixa toxicidade e preparação sintética simples. Para este propósito foram realizados estudos computacionais, tais como o docking molecular e avaliação toxicológica in silico. A partir destes estudos, várias moléculas, em especial derivados da estrona funcionalizados em C2 e C3 e os seus homólogos com anel de D de 6 membros, lactonizado, foram seleccionados como potenciais novos inibidores da 17β-HSD-1.
Os resultados de docking realizados com o programa AutoDock Vina, revelaram que os referidos derivados lactonizados da estrona possuem elevados valores de afinidade para a enzima, quando comparados com os seus homólogos com anel D de 5 membros, e quando comparados com outros homólogos D-Homo, revelaram possuir iguais ou mesmo até superiores afinidades. Todos os compostos funcionalizados em C2 apresentaram valores de afinidade superiores quando comparados com o valor de afinidade da estrona, em especial substituintes hidrofóbicos ou com elevadas propriedades eletronegativas. Este tipo de funcionalização é vantajoso, já que se encontra descrito que diminui a estrogenicidade dos compostos. Adicionalmente descobriu-se também que substituições em C3, com grupos aceitadores em pontes de hidrogénio, como grupos éster ou heterocíclicos, bem como grupos lipofílicos, dão origem a compostos com elevados valores de afinidades. Os estudos de toxicidade in silico revelaram que as moléculas avaliadas são seguras em termos de efeitos mutagénicos, tumorigénicos, irritantes ou em efeitos a nível reprodutivo, exceto para as moléculas substituídas com C6-OH, que apresentaram risco a nível reprodutivo.
Neste momento estão ainda a ser realizadas sínteses químicas e a iniciar-se a avaliação biológica in vitro, com o objetivo de confrontar com os resultados obtidos nos cálculos computacionais e de efetuar estudos de relação-estrutura-atividade (REA) para este tipo de novos compostos inibidores da 17β-HSD-1. Capítulo II
O capítulo II pretende resumir a minha participação no estágio profissional realizado na área da farmácia comunitária na Farmácia Sant’Ana – Covilhã. Nele encontram-se descritas todas as áreas de trabalho e funcionalidades, as funções desempenhadas pelo farmacêutico, entre outros diversos aspetos fundamentais para o funcionamento desta unidade de saúde dirigida para a comunidade.
1 st Chapter Breast cancer is the most common cancer in women. In this context, several studies evidenced that 40 to 60% of all breast cancers are considered hormone-dependent, relying especially on estradiol for their development. In the human body, this estrogen is originated from estrone, an estrogen with low estrogenic activity, by the action of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β-HSD-1). As this enzyme is encountered in high amounts on estrogen-dependent cancer tissues and has high selectivity, the discovery of 17β-HSD-1 inhibitors, in order to minimize the formation of estradiol, is gaining high interest nowadays. Thus, based on previous knowledge that several D-homosteroids have interesting 17β-HSD-1 inhibitory properties, our group has been developing several new estrane derivatives as potential 17β-HSD-1 inhibitors with higher inhibitory properties, low toxicity and simpler synthetic preparation. For this purpose, computational studies, like molecular docking and in silico toxicological evaluation have been performing. From these studies, several molecules, mainly C2 and C3 functionalized estrone derivatives and their homologues with the lactonized D-ring have been elected as potentially novel 17β-HSD-1 inhibitors. Interestingly, docking results performed with AutoDock Vina revealed that the lactonized estrone derivatives have higher affinity values to the enzyme when compared to all their 5-membered D-ring homologues as well as equal or higher affinity values compared to the previously reported DHomo derivatives. In silico toxicity tests also revealed that all molecules were safe regarding on mutagenic, tumorigenic, irritant or reproductive effects, except for C6-OH substituted molecules that presented risk on reproductive level. At the moment, chemical synthesis and in vitro biological evaluation are being performed. 2 nd Chapter This chapter aims to resume the professional traineeship realized in the field of Community Pharmacy, it’s presented in Chapter 2 an overview of the working areas and fields of this health unit managed for the society.
1 st Chapter Breast cancer is the most common cancer in women. In this context, several studies evidenced that 40 to 60% of all breast cancers are considered hormone-dependent, relying especially on estradiol for their development. In the human body, this estrogen is originated from estrone, an estrogen with low estrogenic activity, by the action of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β-HSD-1). As this enzyme is encountered in high amounts on estrogen-dependent cancer tissues and has high selectivity, the discovery of 17β-HSD-1 inhibitors, in order to minimize the formation of estradiol, is gaining high interest nowadays. Thus, based on previous knowledge that several D-homosteroids have interesting 17β-HSD-1 inhibitory properties, our group has been developing several new estrane derivatives as potential 17β-HSD-1 inhibitors with higher inhibitory properties, low toxicity and simpler synthetic preparation. For this purpose, computational studies, like molecular docking and in silico toxicological evaluation have been performing. From these studies, several molecules, mainly C2 and C3 functionalized estrone derivatives and their homologues with the lactonized D-ring have been elected as potentially novel 17β-HSD-1 inhibitors. Interestingly, docking results performed with AutoDock Vina revealed that the lactonized estrone derivatives have higher affinity values to the enzyme when compared to all their 5-membered D-ring homologues as well as equal or higher affinity values compared to the previously reported DHomo derivatives. In silico toxicity tests also revealed that all molecules were safe regarding on mutagenic, tumorigenic, irritant or reproductive effects, except for C6-OH substituted molecules that presented risk on reproductive level. At the moment, chemical synthesis and in vitro biological evaluation are being performed. 2 nd Chapter This chapter aims to resume the professional traineeship realized in the field of Community Pharmacy, it’s presented in Chapter 2 an overview of the working areas and fields of this health unit managed for the society.
Description
Keywords
Cancro da mama Inibidores de 17ß-HSD-1 Cancro da mama - Investigação - Fármacos Farmacêutico - Utente - Medicamento Farmácia comunitária - Estágio pedagógico Farmácia comunitária - Gestão
Pedagogical Context
Citation
Publisher
Universidade da Beira Interior