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Desenvolvimento de heterociclos pirimidínicos derivados de ácidos barbitúricos, como potenciais inibidores da xantina oxidase
| datacite.subject.fos | Ciências Naturais::Ciências Químicas | por |
| dc.contributor.advisor | Silvestre, Samuel Martins | |
| dc.contributor.advisor | Almeida, Paulo Jorge da Silva | |
| dc.contributor.author | Figueiredo, Joana Patrícia Rodrigues | |
| dc.date.accessioned | 2019-12-16T16:49:30Z | |
| dc.date.available | 2019-12-16T16:49:30Z | |
| dc.date.issued | 2017-03-10 | |
| dc.date.submitted | 2017-02-14 | |
| dc.description.abstract | O desenvolvimento da biologia molecular e da química computacional entre outras áreas levou ao isolamento e caraterização de diversos alvos biológicos, sendo a xantina oxidase um destes casos. Esta enzima chamou a atenção dos químicos medicinais, uma vez que o aumento da sua atividade conduz a estados patológicos graves. A xantina oxidase é uma importante e versátil molibdoflavoproteina, envolvida no metabolismo de purinas, que catalisa a transformação da hipoxantina em xantina e da xantina em ácido úrico, com concomitante produção de espécies reativas de oxigénio. Além disso, níveis elevados de ácido úrico podem levar à gota, uma doença geralmente controlada utilizando o fármaco alopurinol, que é considerado o inibidor protótipo desta enzima. No entanto, a utilização deste fármaco na clínica está associada a efeitos adversos relevantes, o que levou ao desenvolvimento de novos inibidores. Os barbituratos constituíram, ao longo dos anos uma estrutura base importante para o desenvolvimento de novos fármacos, sendo as modificações no anel pirimidínico, em especial, alterações em C-5, as mais relevantes na descoberta de novas moléculas bioativas. Com este trabalho de dissertação, e com o objetivo de se obterem análogos ao alopurinol, pretendia-se a síntese de novos barbituratos ciclizados em C-5-C-6 do anel pirimidínico. Não se confirmando a ciclização pretendida, optou-se por realizar modificações ao anel pirimídico em C-5, obtendo-se derivados de hidrazinilpirimidinas, descritos com diversas atividades biológicas. Após a caraterização estrutural dos compostos sintetizados foram testadas as suas atividades biológicas, avaliando-se as suas capacidades de inibição da atividade da enzima xantina oxidase, e o seu potenciai anti-oxidante, anti-bacteriano e anti-proliferativo, numa linha celular do cancro da mama e numa linha celular normal. Adicionalmente, foram realizados estudos complementares in silico, nomeadamente estudos de docking molecular e de previsão de propriedades farmacocinéticas. Dos resultados obtidos, destaca-se o potencial de inibição da atividade da enzima xantina oxidase de duas hidrazinilpirimidinas, tal como a capacidade de outros destes compostos como anti-oxidantes e anti-bacterianos, sendo estes últimos resultados bastantes promissores. | por |
| dc.description.abstract | With the increasingly development of fields of research like molecular biology, computational chemistry and others, a lot of new targets have been characterized and isolated, what has become truly important to appearing of xanthine oxidase. This enzyme brings the medicinal chemists attention since that your over expressed activity is quite related to serious pathological conditions. Xanthine oxidase is an important and versatile member of molybdoflavoproteins family, involved in purines metabolism that catalysis xanthine’s formation by hypoxanthine and then uric acid’s formation, meanwhile oxygen-reactive species are produced. Moreover, high levels of uric acid could give a known disease, named gota, which is quite controlled by allopurinol, a drug that works as it target inhibitor. Although, the use of this drug is related to serious side effects, which becomes the key to the development of new inhibitors. Barbiturates were being the biggest example which have been increasingly developed over the years as main structure to give new and better drugs. Ring changes, mainly at C-5 are responsible are the most relevant in the research for new bioactive molecules. The point of this work was bring new analogue drugs from allopurinol by synthesis of new cyclized barbiturates at C-5 and C-6 positions of pyrimidinic ring. Although the desired cyclization was not confirming, so it was chosen to do modifications at C-5 position, giving the hydrazinilpyrimidines which have been described with lots of biological activities. After structural characterization of synthesized compounds, biological activities were tested to assess their inhibition skills in oxidase xanthine enzyme, then your anti-oxidant, anti-bacterial and anti-proliferative potential were assessed too in both, breast cancer and in normal cell lines. Meanwhile, were done in silico complementary studies like molecular docking and pharmacokinetic properties prediction. Between the given results, was highlighted the great enzyme inhibition potential of xanthine oxidase by two hydrazinilpyrimidines and their ability to anti-oxidant and anti-bacterial activities, showing the last one, being very promising. | eng |
| dc.identifier.tid | 202337693 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10400.6/7882 | |
| dc.language.iso | por | por |
| dc.subject | (Tio)Barbituratos | por |
| dc.subject | Atividade Anti-Bacteriana | por |
| dc.subject | Atividade Anti-Oxidante | por |
| dc.subject | Hidrazinilpirimidinas | por |
| dc.subject | Inibidores da Xantina Oxidase | por |
| dc.title | Desenvolvimento de heterociclos pirimidínicos derivados de ácidos barbitúricos, como potenciais inibidores da xantina oxidase | por |
| dc.type | master thesis | |
| dspace.entity.type | Publication | |
| person.familyName | Rodrigues Figueiredo | |
| person.givenName | Joana Patrícia | |
| person.identifier.ciencia-id | 5C1D-F8C1-505C | |
| person.identifier.orcid | 0000-0002-4711-107X | |
| rcaap.rights | openAccess | por |
| rcaap.type | masterThesis | por |
| relation.isAuthorOfPublication | 40262a11-1bc4-43dd-8145-04761dbbd122 | |
| relation.isAuthorOfPublication.latestForDiscovery | 40262a11-1bc4-43dd-8145-04761dbbd122 | |
| thesis.degree.name | 2º Ciclo em Química Medicinal | por |
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