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Abstract(s)
Breast cancer is a complex and challenging disease that is responsible for a high number
of deaths worldwide. The high mortality rate exhibited by this disease is associated with
the limitations of the therapies currently employed in the clinic, which include surgery,
radiotherapy, immunotherapy, and chemotherapy. All of these treatment modalities
have a low efficacy and induce different side effects. Therefore, it is of utmost importance
to develop innovative treatments that can contribute to reduce the mortality rates
associated with breast cancer.
In the last decade, approaches based on nanomaterials’ chemo-photothermal therapy
have been demonstrating remarkable results for cancer treatment. These nanomaterials
have a distinct set of physicochemical properties that grant them capacity to encapsulate
drugs as well as the ability to become accumulated at the tumor site. Furthermore, the
optical properties of these nanomaterials grant them the capacity to interact with
Near-infrared light (NIR light). In this way, when the tumor area is exposed to NIR light,
it is absorbed by the nanomaterials which converted it into heat, causing damage to the
cancer cells. Simultaneously, the nanostructures’ photoinduced heat can promote the
release of the loaded chemotherapeutic agents and/or sensitize the cancer cells to the
action of chemotherapeutic agents, thus promoting a therapeutic synergetic effect.
Nevertheless, the nanomaterials have been demonstrating a poor tumor-targeting
capacity after systemic administration, which has hindered the full potential of this
therapeutic modality.
To overcome this issue, injectable in situ forming hydrogels have been emerging due to
their capacity to perform the direct delivery of therapeutics (e.g., nanomaterials, drugs)
into the tumor site with minimal off-target leakage. In particular, physical crosslinked
injectable in situ forming hydrogels are appealing due to their straightforward
preparation that exploits the native properties of specific polymers/materials.
Additionally, this class of hydrogels generally does not require the use of initiators or
catalysts, further improving their intrinsic biocompatibility. However, the features of
these hydrogels (e.g., injectability, degradation, swelling) are strongly pre-determined
by the physical interactions occurring in the selected polymers/materials, which can
occasionally produce undesired outcomes. Hence, the combination of multiple physical
crosslinking cues may allow the preparation of injectable in situ forming hydrogels with
enhanced properties. In this MSc dissertation, a novel dual physically crosslinked injectable in situ forming
hydrogel was engineered by combining Pluronic F127/a-Cyclodextrin and
Alginate/CaCl2 (i.e., combination of host-guest and electrostatic interactions), being
loaded with Doxorubicin (chemotherapeutic drug) and Dopamine-reduced Graphene
Oxide (photothermal nano-agent) for being applied in cancer chemo-photothermal
therapy. When compared to the single-crosslinked hydrogels, the dual-crosslinking
contributed to the assembly of formulations with suitable injectability and improved
degradation and swelling behaviors. Moreover, the dual-crosslinked hydrogels presented
a good photothermal capacity, leading to an enhanced Doxorubicin release. The data
obtained in the in vitro studies highlighted the good cytocompatibility of the developed
hydrogels. In addition, the dual-crosslinked hydrogels mediated a chemo-photothermal
effect that was able to diminish the cancer cells’ viability to just 23%.
Overall, the dual-crosslinked injectable in situ forming hydrogels incorporating
Doxorubicin and Dopamine-reduced Graphene Oxide developed in this MSc dissertation
work plan are macroscale systems that presented promising results for their application
in breast cancer chemo-photothermal therapy. Besides this, the injectable hydrogels
developed in this MSc dissertation may also be explored in the delivery of other
therapeutic agents, allowing their usage in other anticancer (e.g., skin or colon cancers)
and/0r biomedical (e.g., bone repair, antimicrobial applications, or 3D culture)
applications.
O cancro de mama é uma doença complexa e desafiadora. Esta enfermidade, é responsável por um elevado número de mortes em todo o mundo. A elevada taxa de mortalidade associada a esta doença resulta, essencialmente, das limitações das terapias atualmente empregues na clínica, que incluem a cirurgia, a radioterapia, a imunoterapia e a quimioterapia. Estas modalidades terapêuticas exibem uma baixa eficácia e têm inúmeros efeitos secundários associados. Assim, o desenvolvimento de tratamentos inovadores é extremamente importante para que a taxa de mortalidade associada ao cancro de mama seja reduzida. Na última década, foram desenvolvidas abordagens baseadas na terapia quimio-fototérmica mediada por nanomateriais, as quais têm apresentado no laboratório resultados promissores para o tratamento do cancro. Estes nanomateriais possuem um conjunto distinto de propriedades físico-químicas, que lhes conferem a capacidade de encapsular fármacos e de se acumularem no local do tumor. Para além disto, as propriedades óticas destes nanomateriais permitem-lhes interagir com luz com um comprimento de onda na região do infravermelho próximo (em inglês: Near-Infrared (NIR)). Desta forma, quando a área tumoral é exposta à luz NIR, esta é absorvida pelos nanomateriais, que a convertem em calor, induzindo danos nas células cancerígenas. Por outro lado, o calor fotoinduzido pelas nanoestruturas consegue promover simultaneamente a libertação dos agentes quimioterapêuticos encapsulados e sensibilizar as células cancerígenas à ação destes mesmos agentes, promovendo assim um efeito terapêutico sinergético. No entanto, estudos recentes têm demonstrado que os nanomateriais, após administração sistémica, apresentam uma baixa capacidade para se acumularem no tumor, o que limita a sua eficácia terapêutica. Nos últimos anos, os hidrogéis injetáveis com formação in situ têm emergido como uma tecnologia com potencial para solucionar os problemas de biodistribuição dos nanomateriais. Estes hidrogéis têm capacidade para realizar uma entrega localizada de agentes terapêuticos (p. ex. nanomateriais, fármacos) diretamente no local do tumor, sem que ocorra, praticamente, o extravasamento destes compostos para locais inespecíficos. Em particular, os hidrogéis injetáveis com formação in situ através de reticulação por interações físicas têm atraído um enorme interesse devido à sua simples preparação, que explora as capacidades de junção nativas de determinados polímeros/materiais. Para além disto, esta classe de hidrogéis não requer a utilização de iniciadores ou catalisadores, o que promove a sua excelente biocompatibilidade. No entanto, as características destes hidrogéis (p. ex. injetabilidade, degradação, “swelling”) são fortemente pré-determinadas pelas interações físicas apresentadas pelos polímeros/materiais selecionados, as quais podem produzir, ocasionalmente, fenómenos indesejados. Assim, a combinação de múltiplas interações físicas poderá permitir a preparação de hidrogéis injetáveis com formação in situ com propriedades apropriadas. Nesta dissertação de mestrado, foi desenvolvido um novo hidrogel injetável com formação in situ, com dupla reticulação por interações físicas, ao combinar Pluronic F127/a-Ciclodextrina e Alginato/CaCl2 (i.e., combinação de interações hospedeiro-hóspede e eletrostáticas), sendo que neste hidrogel foi encapsulada Doxorrubicina (fármaco quimioterapêutico) e Óxido de Grafeno reduzido com Dopamina (nano-agente fototérmico) com objetivo de ser aplicado na terapia quimio-fototérmica do cancro de mama. Quando comparado com os hidrogéis de reticulação única, a reticulação dupla contribuiu para a preparação de formulações com injetabilidade adequada e perfis de degradação e de “swelling” melhorados. Além disso, os hidrogéis duplamente reticulados apresentaram uma boa capacidade fototérmica, o que contribuiu para uma maior libertação da Doxorrubicina. Por fim, os hidrogéis duplamente reticulados mediaram um efeito quimio-fototérmico que permitiu reduzir a viabilidade das células do cancro de mama para apenas 23%. No geral, os hidrogéis injetáveis in situ com dupla reticulação que incorporam Doxorrubicina e Óxido de Grafeno reduzido com Dopamina desenvolvidos durante o meu mestrado, são um sistema à macro-escala que apresentou propriedades promissoras para a aplicação na terapia quimio-fototérmica do cancro de mama. Por outro lado, os hidrogéis injetáveis desenvolvidos nesta dissertação de mestrado também poderão ser explorados na entrega de outros agentes terapêuticos, permitindo assim a sua utilização em outras aplicações anticancerígenas (p.ex. cancros de pele ou colorectal) e/ou biomédicas (p.ex. reparação óssea, aplicações antimicrobianas e cultura tridimensional de células).
O cancro de mama é uma doença complexa e desafiadora. Esta enfermidade, é responsável por um elevado número de mortes em todo o mundo. A elevada taxa de mortalidade associada a esta doença resulta, essencialmente, das limitações das terapias atualmente empregues na clínica, que incluem a cirurgia, a radioterapia, a imunoterapia e a quimioterapia. Estas modalidades terapêuticas exibem uma baixa eficácia e têm inúmeros efeitos secundários associados. Assim, o desenvolvimento de tratamentos inovadores é extremamente importante para que a taxa de mortalidade associada ao cancro de mama seja reduzida. Na última década, foram desenvolvidas abordagens baseadas na terapia quimio-fototérmica mediada por nanomateriais, as quais têm apresentado no laboratório resultados promissores para o tratamento do cancro. Estes nanomateriais possuem um conjunto distinto de propriedades físico-químicas, que lhes conferem a capacidade de encapsular fármacos e de se acumularem no local do tumor. Para além disto, as propriedades óticas destes nanomateriais permitem-lhes interagir com luz com um comprimento de onda na região do infravermelho próximo (em inglês: Near-Infrared (NIR)). Desta forma, quando a área tumoral é exposta à luz NIR, esta é absorvida pelos nanomateriais, que a convertem em calor, induzindo danos nas células cancerígenas. Por outro lado, o calor fotoinduzido pelas nanoestruturas consegue promover simultaneamente a libertação dos agentes quimioterapêuticos encapsulados e sensibilizar as células cancerígenas à ação destes mesmos agentes, promovendo assim um efeito terapêutico sinergético. No entanto, estudos recentes têm demonstrado que os nanomateriais, após administração sistémica, apresentam uma baixa capacidade para se acumularem no tumor, o que limita a sua eficácia terapêutica. Nos últimos anos, os hidrogéis injetáveis com formação in situ têm emergido como uma tecnologia com potencial para solucionar os problemas de biodistribuição dos nanomateriais. Estes hidrogéis têm capacidade para realizar uma entrega localizada de agentes terapêuticos (p. ex. nanomateriais, fármacos) diretamente no local do tumor, sem que ocorra, praticamente, o extravasamento destes compostos para locais inespecíficos. Em particular, os hidrogéis injetáveis com formação in situ através de reticulação por interações físicas têm atraído um enorme interesse devido à sua simples preparação, que explora as capacidades de junção nativas de determinados polímeros/materiais. Para além disto, esta classe de hidrogéis não requer a utilização de iniciadores ou catalisadores, o que promove a sua excelente biocompatibilidade. No entanto, as características destes hidrogéis (p. ex. injetabilidade, degradação, “swelling”) são fortemente pré-determinadas pelas interações físicas apresentadas pelos polímeros/materiais selecionados, as quais podem produzir, ocasionalmente, fenómenos indesejados. Assim, a combinação de múltiplas interações físicas poderá permitir a preparação de hidrogéis injetáveis com formação in situ com propriedades apropriadas. Nesta dissertação de mestrado, foi desenvolvido um novo hidrogel injetável com formação in situ, com dupla reticulação por interações físicas, ao combinar Pluronic F127/a-Ciclodextrina e Alginato/CaCl2 (i.e., combinação de interações hospedeiro-hóspede e eletrostáticas), sendo que neste hidrogel foi encapsulada Doxorrubicina (fármaco quimioterapêutico) e Óxido de Grafeno reduzido com Dopamina (nano-agente fototérmico) com objetivo de ser aplicado na terapia quimio-fototérmica do cancro de mama. Quando comparado com os hidrogéis de reticulação única, a reticulação dupla contribuiu para a preparação de formulações com injetabilidade adequada e perfis de degradação e de “swelling” melhorados. Além disso, os hidrogéis duplamente reticulados apresentaram uma boa capacidade fototérmica, o que contribuiu para uma maior libertação da Doxorrubicina. Por fim, os hidrogéis duplamente reticulados mediaram um efeito quimio-fototérmico que permitiu reduzir a viabilidade das células do cancro de mama para apenas 23%. No geral, os hidrogéis injetáveis in situ com dupla reticulação que incorporam Doxorrubicina e Óxido de Grafeno reduzido com Dopamina desenvolvidos durante o meu mestrado, são um sistema à macro-escala que apresentou propriedades promissoras para a aplicação na terapia quimio-fototérmica do cancro de mama. Por outro lado, os hidrogéis injetáveis desenvolvidos nesta dissertação de mestrado também poderão ser explorados na entrega de outros agentes terapêuticos, permitindo assim a sua utilização em outras aplicações anticancerígenas (p.ex. cancros de pele ou colorectal) e/ou biomédicas (p.ex. reparação óssea, aplicações antimicrobianas e cultura tridimensional de células).
Description
Keywords
Cancro Entrega Local Hidrogéis Injetáveis Nanomateriais da Família do Grafeno Sistemas de Entrega à Macro-Escala Terapia Quimio-Fototérmica