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Authors
Abstract(s)
Obesity has been increasing in the last decades and is one of the most prolific health concern worldwide. Methylxanthines, such as caffeine (1,3,7-trimethylxanthine), theophylline (1,3-dimethylxanthine), and theobromine (3,7-dimethylxanthine), have demonstrated potential anti-obesity properties. These natural compounds are widely distributed in the human diet, especially food products such as coffee, tea, and chocolate. In fact, caffeine is known to modulate glucose and fatty acid metabolism and its consumption seems to be inversely associated with body weight increase. Based on methylxanthines chemical structure, several xanthine analogues have been synthetized. We hypothesized that one of those compounds, 8-(3-phenylpropyl)-1,3,7-triethylxanthine, may have a promising anti-obesity potential. Our study aims to characterize the modulation conferred by 8-(3-phenylpropyl)-1,3,7-triethylxanthine in the metabolic and oxidative profile of adipocytes in order to evaluate its potential as a pharmacological option to address obesity and its complications. For this purpose, the anti-obesogenic potential of 8-(3-phenylpropyl)-1,3,7-triethylxanthine was evaluated in mouse preadipocyte cell line 3T3-L1, using synthetic caffeine for comparative purposes. Cells were cultured in the presence of increasing concentrations of caffeine or 8-(3-phenylpropyl)-1,3,7-triethylxanthine (0.1, 1, 10 and 100 µM) and the cytotoxic profile was accessed spectrophotometrically by reduction of tetrazolium salt (MTT) and quantification of released lactate dehydrogenase (LDH). The metabolites in culture medium were identified and quantified by proton nuclear magnetic resonance (1H-NMR) and cells were collected for analysis of the oxidative profile. Our results show that 8-(3-phenylpropyl)-1,3,7-triethylxanthine presented no cytotoxicity at all studied concentrations. When compared with caffeine, 8-(3-phenylpropyl)-1,3,7-triethylxanthine significantly increased glucose, pyruvate, and glutamine consumption, and lactate, alanine, and acetate production. These findings illustrate that 8-(3-phenylpropyl)-1,3,7-triethylxanthine has a high potential to act as a metabolic modulator, even when compared with caffeine. Additionally, 8-(3-phenylpropyl)-1,3,7-triethylxanthine promoted an antioxidant environment, decreasing protein oxidation, and protecting against oxidative stress-induced damage. Thus, 8-(3-phenylpropyl)-1,3,7-triethylxanthine appears as a promising candidate for new and safe anti-obesity drug design.
A obesidade tem aumentado nas últimas décadas e é um dos problemas de saúde mais preocupantes a nível mundial. As metilxantinas, como é o caso da cafeína (1,3,7-trimetilxantina), teofilina (1,3-dimetilxantina) e teobromina (3,7-dimetilxantina), demonstraram propriedades anti-obesogénicas bastante promissoras. Estes compostos naturais encontram-se bastante difundidos na dieta humana, nomeadamente no café, no chá e no chocolate. De entre estes fitoquímicos, a cafeína é descrita como moduladora do metabolismo da glucose e ácidos gordos, assim como o seu consumo aparenta ser inversamente proporcional ao aumento de peso corporal. Com base na estrutura química das metilxantinas, vários compostos análogos têm sido sintetizados. Foi colocada a hipótese de que um desses compostos, a 8-(3-fenilpropil)-1,3,7-trietilxantina, poderia apresentar um potencial anti-obesogénico bastante elevado. Deste modo, o nosso projeto visou avaliar os efeitos desta nova molécula no perfil metabólico e oxidativo de adipócitos, com o objetivo de avaliar o seu potencial como opção farmacológica para o tratamento da obesidade e suas complicações. Para este fim, foi utilizada como modelo in vitro a linha celular de pré-adipócitos de rato 3T3-L1 e a cafeína, de origem sintética, para fins comparativos. As células foram incubadas na presença de concentrações crescentes de cafeína e 8-(3-fenilpropil)-1,3,7-trietilxantina (0.1, 1, 10 e 100 µM) e o perfil citotóxico de ambos os compostos foi avaliado espectrofotometricamente pela redução do sal de tetrazólio (MTT) e quantificação de lactato desidrogenase (LDH) libertada. Os metabolitos presentes no meio de cultura foram identificados e quantificados recorrendo à ressonância magnética nuclear de protão (1H-NMR) e as células foram recolhidas para a caracterização do perfil oxidativo. Os nossos resultados demonstram que a 8-(3-fenilpropil)-1,3,7-trietilxantina não induziu citotoxicidade em nenhuma das concentrações estudadas. Comparativamente à cafeína, este composto aumentou significativamente o consumo de glucose, piruvato e glutamina, assim como a produção de lactato, alanina e acetato. Estes resultados ilustram o elevado potencial da 8-(3-fenilpropil)-1,3,7-trietilxantina como modulador metabólico, mesmo quando comparado com a cafeína. Adicionalmente, a 8-(3-fenilpropil)-1,3,7-trietilxantina promoveu um efeito antioxidante, diminuindo os níveis de oxidação proteica e protegendo contra os danos causados pelo stress oxidativo. Em suma, a 8-(3-fenilpropil)-1,3,7-trietilxantina apresenta-se como um ótimo candidato para o design de fármacos anti-obesidade seguros e inovadores.
A obesidade tem aumentado nas últimas décadas e é um dos problemas de saúde mais preocupantes a nível mundial. As metilxantinas, como é o caso da cafeína (1,3,7-trimetilxantina), teofilina (1,3-dimetilxantina) e teobromina (3,7-dimetilxantina), demonstraram propriedades anti-obesogénicas bastante promissoras. Estes compostos naturais encontram-se bastante difundidos na dieta humana, nomeadamente no café, no chá e no chocolate. De entre estes fitoquímicos, a cafeína é descrita como moduladora do metabolismo da glucose e ácidos gordos, assim como o seu consumo aparenta ser inversamente proporcional ao aumento de peso corporal. Com base na estrutura química das metilxantinas, vários compostos análogos têm sido sintetizados. Foi colocada a hipótese de que um desses compostos, a 8-(3-fenilpropil)-1,3,7-trietilxantina, poderia apresentar um potencial anti-obesogénico bastante elevado. Deste modo, o nosso projeto visou avaliar os efeitos desta nova molécula no perfil metabólico e oxidativo de adipócitos, com o objetivo de avaliar o seu potencial como opção farmacológica para o tratamento da obesidade e suas complicações. Para este fim, foi utilizada como modelo in vitro a linha celular de pré-adipócitos de rato 3T3-L1 e a cafeína, de origem sintética, para fins comparativos. As células foram incubadas na presença de concentrações crescentes de cafeína e 8-(3-fenilpropil)-1,3,7-trietilxantina (0.1, 1, 10 e 100 µM) e o perfil citotóxico de ambos os compostos foi avaliado espectrofotometricamente pela redução do sal de tetrazólio (MTT) e quantificação de lactato desidrogenase (LDH) libertada. Os metabolitos presentes no meio de cultura foram identificados e quantificados recorrendo à ressonância magnética nuclear de protão (1H-NMR) e as células foram recolhidas para a caracterização do perfil oxidativo. Os nossos resultados demonstram que a 8-(3-fenilpropil)-1,3,7-trietilxantina não induziu citotoxicidade em nenhuma das concentrações estudadas. Comparativamente à cafeína, este composto aumentou significativamente o consumo de glucose, piruvato e glutamina, assim como a produção de lactato, alanina e acetato. Estes resultados ilustram o elevado potencial da 8-(3-fenilpropil)-1,3,7-trietilxantina como modulador metabólico, mesmo quando comparado com a cafeína. Adicionalmente, a 8-(3-fenilpropil)-1,3,7-trietilxantina promoveu um efeito antioxidante, diminuindo os níveis de oxidação proteica e protegendo contra os danos causados pelo stress oxidativo. Em suma, a 8-(3-fenilpropil)-1,3,7-trietilxantina apresenta-se como um ótimo candidato para o design de fármacos anti-obesidade seguros e inovadores.
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Keywords
7-Trietilxantina 8-(3-Fenilpropil)-1 Cafeína Fármacos Anti-Obesidade Metabolismo de Adipócitos Obesidade Xantina