Publication
Study of the etiopathogenesis of Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps: Focus on the host-environment interation
| datacite.subject.fos | Ciências Médicas::Ciências da Saúde::Medicina | pt_PT |
| dc.contributor.advisor | Farinha, Rosa Maria Barreiro da Cruz Ventura Roque | |
| dc.contributor.advisor | Buchwald, Christian von | |
| dc.contributor.author | Teles, Rafaela da Cruz Vieira Veloso | |
| dc.date.accessioned | 2020-06-09T14:05:47Z | |
| dc.date.available | 2020-06-09T14:05:47Z | |
| dc.date.issued | 2020-01-03 | |
| dc.description.abstract | Introduction Chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) is a common disease, with high morbidity and chronicity, but its exact etiology is still unclear and remains a difficult to treat condition. Considering the emerging consensus that chronic rhinosinusitis (CRS) results from a dysfunctional host-environment interaction, this study pretends to clarify exogenous and endogenous factors, which can contribute to the occurrence and perpetuation of sinonasal mucosa inflammation observed in CRSwNP. The aims of this study are: 1) To evaluate endoscopic sinus surgery (ESS) efficacy in CRSwNP treatment and to establish prognostic factors for disease recurrence; 2) To compare the prevalence of nasal polyps (NP) in a group of workers with occupational dust exposure and in a control group; 3) To characterize systemic immunological alterations that occur in patients with CRSwNP compared to controls; 4) To clarify the role of food allergy in CRSwNP disease, comparing serum levels of food specific IgE and IgG antibodies in cases and controls. Material and Methods 1) Retrospective observational study in 85 patients with CRSwNP submitted to ESS and a minimum follow-up of 9 months. Patients’ demographics, occupational exposure, comorbidities, previous nasal surgeries, pre and postoperative symptoms and ENT examination findings, CT results, medical and surgical treatment information were collected from medical records. 2) Cross-sectional study with a random sample of textile (n=215) and retail store employees (n=101). Clinical data was gathered through a systematic interview, which included RhinoQOL-pv and CATTM questionnaires. A systematic endoscopic nasal examination was performed using a 0º rigid endoscope and Lund-Kennedy endoscopic score was determined for each participant. 3) Case-control study with 37 CRSwNP patients and 34 controls without CRS. Clinical data was gathered through a systematic interview. CT scan, skin prick test, spirometry, immunological parameters (leukocyte differential count, immunoglobulin classes and IgG subclasses) and 25-hydroxyvitamin D (25-HOD), alpha1-antitrypsin (A1AT) and C-reactive protein (CRP) dosage in serum specimens were obtained. 4) Case-control study with 33 patients with CRSwNP and 31 controls without CRS. Clinical data was gathered through a systematic interview (including the application of Food Frequency Questionnaire (QFA)). ELISA tests using OmegaDiagnostics® kit with 40 food allergens for detection of specific IgG antibodies were performed and food specific IgE antibodies were determined by immunoassay using ImmunoCAP™ against 11 food antigens. Statistical analysis was performed using SPSS v.23. Results 1) All rhinologic symptoms improved after ESS. The major and minor complications prevalences were 1.2% and 15.3%, respectively. Disease recurrence occurred in 31% of cases, but only 7% required surgical reintervention. Multivariate logistic regression analysis identified occupational dust exposure (p=0.001) and non-atopic asthma (p=0.012) as independent predictive variables in CRSwNP recurrence, unlike the other tested variables: age, sex, atopic asthma, allergic rhinitis, smoking habits, nasal polyps endoscopic grade, Lund-Mackay score and postoperative topical corticoid use. The adjusted logistic model had a ROC area under curve of 0.82 (p<0.001; CI95%: [0.73; 0.91]). 2) 316 participants were included in the study, i.e. 215 textile workers and 101 retail store workers. NP were found in 19 subjects (8.8%) among textile workers and none in the control group (p=0.001). The prevalence of NP increased by age strata (p=0.03) and by years of dust exposition (p=0.017). Polypoid degeneration of the middle turbinate was more prevalent in the exposed group (p=0.001) with Lund-Kennedy scoring also higher (p<0.001). RhinoQOL-pv and CATTM questionnaires had both significantly higher scores among textile employees. 3) A significantly higher eosinophil (p<0.001) and basophil relative count (p=0.022) and a lower relative neutrophil count (p=0.013) were found among CRSwNP group. Patients with CRSwNP had higher IgG1 (p=0.022), but lower IgG2 (p=0.014) and IgG3 (p=0.018) serum levels compared to controls. IgG4, total IgG, IgA, IgM and IgE serum levels did not differ between groups, as well as the prevalence of immunoglobulin classes or IgG subclasses deficiency; 25-HOD, A1AT and CRP dosage had also no significant difference. 4) The overall sum of food IgG antibodies was significantly lower in CRSwNP compared to control group (p=0.012), and this difference was also observed for different specific IgG antibodies (corn, soya, grain legumes, pear and apple, berries, citric fruit). In controls a positive correlation between IgG1 and the sum of food IgG antibodies was seen (p=0.049) but in CRSwNP group a negative correlation was found (p=0.048). Significant higher level of IgG1 was found among CRSwNP patients (p=0.041). Levels of serum specific IgE antibodies against the different studied food allergens, as well as the sum of food IgE antibodies, did not differ significantly between the groups. Conclusions Endoscopic sinus surgery proved to be an effective treatment in CRSwNP, but with a considerable disease recurrence. The first study of this investigation demonstrated that occupational dust exposure and non-atopic asthma are independent predictive factors of disease recurrence risk. The epidemiologic study performed, based on endoscopy, was pioneer in the evaluation of occupational exposure to dust impact on NP prevalence and the results pointed to an important association between them by demonstrating a significantly higher prevalence of the disease among textile workers. This investigation also showed a distinct systemic immunologic profile in CRSwNP patients compared to controls, and the variation observed in peripheral relative leukocyte count and the systemic IgG1 subclass shift are similar to what is known to happen in nasal polyp tissue. Concerning food allergy, it does not seem to have an important role in CRSwNP etiopathogenesis, whether if it is IgG or IgE-mediated. Moreover, the observed suppression of specific IgG antibodies against food allergens, its negative correlation with IgG1 and the raised IgG1 serum levels in CRSwNP, can be related to deviated IgG responses against other targets (e.g. airborne particles) and warrants future investigation. | pt_PT |
| dc.description.abstract | Introdução A rinossinusite crónica (RSC) é uma doença inflamatória crónica do nariz e seios perinasais, que engloba dois fenótipos clínicos: a Rinossinusite Crónica sem Pólipos Nasais (RSCsPN) e a Rinossinusite Crónica com Pólipos Nasais (RSCcPN). Esta última destaca-se pela presença de formações polipoides, hiperplásicas, pedunculadas e edematosas nas cavidades nasais e seios perinasais, geralmente de forma bilateral. A RSCcPN é uma entidade clínica comum, com elevada morbilidade e cronicidade, já descrita no tempo do Antigo Egipto (2000 a.C.) e sobre a qual a investigação científica tem incidido de forma intensa nas últimas duas décadas. No entanto, apesar de toda a pesquisa realizada, a RSCcPN continua a ser um enigma na história da Medicina, permanecendo como uma doença idiopática de prevalência desconhecida, cuja fisiopatologia é em grande parte oculta. Estas incertezas refletem-se na eficácia limitada dos tratamentos disponíveis e explicarão, em parte, a elevada refratariedade da doença ao tratamento médico e cirúrgico. As principais limitações no estudo desta patologia têm sido: a sua sintomatologia inespecífica que dificulta o diagnóstico diferencial com outras patologias nasossinusais; os estudos epidemiológicos pouco fiáveis que estimam a prevalência da doença e avaliam os seus fatores de risco baseando-se em questionários sobre sintomas; a frequente ausência de diferenciação entre os tipos de RSC (RSCsPN e RSCcPN) em diferentes estudos e a inclusão de subtipos de doença (ex. RSCcPN no contexto de Fibrose Quística, Discinésias Ciliares primárias, Vasculites), que sendo casos raros e com mecanismos fisiopatológicos particulares, deverão ser alvo de estudos individualizados. Tendo em conta o consenso atual de que a RSC resultará de uma interação disfuncional entre hospedeiro-ambiente, pretende-se estudar fatores de risco exógenos e endógenos que possam estar na origem e perpetuação da inflamação da mucosa nasal que caracteriza a RSCcPN. Este trabalho tem como objetivos: 1) Avaliar a eficácia da cirurgia endoscópica nasossinusal (CENS) no tratamento da RSCcPN e estabelecer fatores prognósticos de recidiva da doença; 2) Comparar a prevalência da polipose nasal (PN) num grupo de trabalhadores com e sem exposição ocupacional a poeiras; 3) Caracterizar e comparar alterações imunológicas sistémicas dos doentes com RSCcPN versus grupo controlo; 4) Clarificar o papel da alergia alimentar na RSCcPN, comparando os níveis séricos de anticorpos IgE e IgG específicos contra antigénios alimentares em casos e controlos. Material e Métodos 1) Estudo observacional retrospetivo de 85 doentes submetidos a CENS e com um follow-up mínimo de 9 meses. Os dados demográficos, a exposição ocupacional, as comorbilidades, a história cirúrgica prévia, os sintomas pré e pós-operatórios, os dados do exame ORL, resultados da TC e a informação sobre o tratamento médico e cirúrgico foram obtidos através da revisão dos processos clínicos. A análise estatística foi efetuada com recurso ao SPSS v.23. A estatística descritiva foi utilizada na caracterização da amostra. Utilizou-se o teste de McNemar na comparação dos sintomas pré e pós-operatórios. Os doentes com e sem recidiva de RSCcPN foram divididos em dois grupos independentes e foram comparados para múltiplos fatores: na avaliação da associação entre a recidiva e variáveis categóricas utilizou-se o teste de Qui-Quadrado (ou o teste exato de Fisher quando não se verificavam as assunções necessárias à execução do teste anterior); no estudo de associação entre a recidiva e variáveis quantitativas utilizou-se o teste de Mann-Whitney. Realizou-se uma regressão logística multivariada para avaliar a existência de fatores preditivos independentes na recidiva da polipose nasal. O teste de razão de verossimilhança, o teste de Hosmer e Lemeshow, a área sob a curva ROC foram realizados/calculados para avaliação do modelo criado, e procedeu-se à determinação do coeficiente de Nagelkerke’s. O teste de Wald’s e o teste de score foram obtidos para cada variável independente, assim como o Odds Ratio e seu intervalo de confiança a 95%. 2) Estudo epidemiológico transversal numa amostra randomizada de trabalhadores têxteis (n=215) e de trabalhadores de venda a retalho (n=101). Realizou-se uma entrevista clínica sistematizada, que incluiu os questionários RhinoQOL-pv e CATTM, e uma avaliação endoscópica com ótica rígida 0º, com determinação do score endoscópico de Lund-Kennedy em cada participante. A análise estatística foi efetuada com recurso ao SPSS v.23. Utilizou-se a estatística descritiva na caracterização dos dois grupos de trabalhadores e procedeu-se à sua comparação. Na comparação de variáveis categóricas entre os grupos, utilizou-se o teste de Qui-Quadrado (ou teste exato de Fisher, quando adequado) e na comparação de variáveis quantitativas utilizou-se o teste de Mann-Whitney. O teste Binomial foi utilizado na comparação da prevalência de PN no grupo de trabalhadores têxteis com a prevalência de outros estudos publicados na literatura. 3) Estudo caso-controlo de 37 doentes com RSCcPN e 34 controlos sem RSC. Os dados clínicos foram obtidos por entrevista clínica e exame ORL. Realizaram-se TC do nariz e seios perinasais, teste cutâneo de Prick, espirometria; determinação dos parâmetros imunológicos no plasma (contagem diferencial de leucócitos, classes e subclasses de imunoglobulinas) e também dos níveis de 25-hidroxivitamina D (25-HOD), alfa-1-antitripsina (A1AT) e proteína C reativa (PCR). A análise estatística foi efetuada com recurso ao SPSS v.23. Utilizou-se a estatística descritiva na caracterização do grupo de casos e controlos. O teste de Mann-Whitney foi utilizado na comparação de variáveis contínuas entre os dois grupos e o teste de Qui-Quadrado ou o teste exato de Fisher na comparação de variáveis categóricas. Realizou-se uma subanálise com o teste de Kruskal-Wallis na comparação dos parâmetros analíticos entre 3 grupos (grupo controlo sem doenças respiratórias crónicas inferiores (DRCI), grupo RSCcPN sem DRCI e grupo RSCcPN com DRCI), seguido de comparações múltiplas interpares com o teste post-hoc de Dunn. 4) Estudo caso-controlo de 33 doentes com RSCcPN e 31 controlos sem RSC. Os dados clínicos foram obtidos por entrevista clínica, incluindo a aplicação do Questionário de Frequência Alimentar (QFA). Realizou-se o teste de ELISA com o kit OmegaDiagnostics® com 40 antigénios alimentares para determinação de anticorpos IgG específicos e procedeu-se ao teste de imunoensaio usando o ImmunoCAP™ na avaliação de anticorpos IgE específicos contra 11 antigénios alimentares. Procedeu-se à análise estatística dos dados obtidos, com recurso ao SPSS v.23. Utilizou-se a estatística descritiva na caracterização dos dois grupos. O teste de Mann-Whitney foi utilizado na comparação de variáveis quantitativas entre os dois grupos, enquanto o teste de Qui-Quadrado ou o teste exato de Fisher foi utilizado na comparação de variáveis categóricas. O teste não-paramétrico de Spearman foi utilizado na avaliação de correlação entre variáveis quantitativas. Resultados 1) Houve uma melhoria significativa de todos os sintomas rinológicos após a CENS. As prevalências de complicações major e minor foram de 1,2 e 15,3%, respetivamente. A proporção de doentes com RSCcPN com recidiva da patologia após CENS foi de 31%, com 7% a necessitar de reintervenção cirúrgica. 60% dos doentes com RSCcPN reportaram exposição ocupacional a poeiras, das quais 90,4% correspondiam a poeiras de baixo peso molecular (BPM) (<5KDa). Os doentes com exposição ocupacional a poeiras apresentaram uma recorrência da doença significativamente superior ao grupo não exposto (48% vs 3%, p=5,5x10-6). A análise de regressão logística multivariada identificou a exposição ocupacional a poeiras (p=0,001, OR=38,02, IC95%: [4,18; 345,69]) e a asma não-atópica (p=0,012, OR=8,65, IC95%: [1,62; 46,16]) como fatores preditivos independentes de recidiva da RSCcPN ao contrário das outras variáveis analisadas: idade, sexo, asma atópica, rinite alérgica, hábitos tabágicos, classificação endoscópica da polipose nasal, score de Lund-Mackay e uso pós-operatório de corticoide tópico. O modelo logístico apresentou área sob a curva ROC de 0,82 (p<0,001; IC95%: [0,73; 0,91]). O teste de razão de verossimilhança do modelo criado obteve um p=1,2x10-7, o teste de Hosmer e Lemeshow demonstrou um p=0,503 e o coeficiente de Nagelkerke’s foi de 0,44. 2) A PN foi diagnosticada em 19 participantes do grupo dos trabalhadores têxteis (8,8%) e em nenhum do grupo controlo (p=0,001). A prevalência da PN aumentou conforme o estrato etário (p=0,03) e dependendo do número de anos de exposição às poeiras (p=0,017). A degenerescência polipoide do corneto médio foi mais prevalente no grupo exposto (p=0,001), que também obteve um score de Lund-Kennedy mais elevado (p<0,001). No RhinoQOL-pv e no CATTM obtiveram-se scores significativamente mais elevados entre os trabalhadores têxteis. A prevalência de PN nos trabalhadores têxteis (8.8%) foi significativamente superior às prevalências reportadas em estudos endoscópicos prévios (2,7% e 5,5%; p<0,001 e p=0,029, respetivamente). 3) No grupo dos doentes com RSCcPN a prevalência de doenças respiratórias crónicas inferiores (DRCI) foi significativamente superior ao grupo controlo (p<0,001), ao contrário da patologia atópica que não diferiu. Nos doentes com RSCcPN obteve-se uma contagem relativa de eosinófilos (p<0,001) e de basófilos (p=0,022) no plasma significativamente mais elevada do que no grupo controlo, ao contrário dos neutrófilos cuja contagem foi significativamente menor (p=0,013). Os doentes com RSCcPN apresentaram níveis mais elevados de IgG1 (p=0,022), mas mais reduzidos de IgG2 (p=0,014) e IgG3 (p=0,018) comparativamente aos controlos. Essas diferenças observadas foram mais evidentes nos doentes com RSCcPN e DRCI concomitante. Os níveis de IgG4, IgG total, IgA, IgM e IgE não diferiram entre os grupos, assim como a prevalência das deficiências de classes e subclasses de imunoglobulinas; os níveis de 25-HOD, A1AT e PCR também não diferiram de forma significativa. 4) No grupo com RSCcPN verificou-se uma concentração total de anticorpos alimentares do tipo IgG significativamente menor do que a do grupo controlo (p=0,012); esta diferença foi também observada para diferentes anticorpos IgG específicos (milho, soja, leguminosas, maçã e pera, frutos vermelhos, citrinos). No grupo controlo verificou-se uma correlação positiva entre os níveis de IgG1 séricos e a soma da concentração dos anticorpos IgG alimentares (p=0,049). Pelo contrário, no grupo com RSCcPN observou-se uma correlação negativa entra essas variáveis (p=0,048). Os níveis de IgG1 encontravam-se significativamente elevados no grupo com RSCcPN (p=0,041). Os níveis séricos de IgE específicas contra os diferentes alergénios alimentares avaliados, bem como a concentração total de IgE específicas alimentares, não diferiram de forma estatisticamente significativa entre os grupos. Conclusões Apesar da cirurgia endoscópica ser um tratamento eficaz na RSCcPN, com benefícios óbvios na resolução de sintomas no pós-operatório, a recorrência da doença é considerável. O primeiro estudo deste trabalho demonstrou que a exposição ocupacional a poeiras e a asma não-atópica são fatores preditivos independentes de recidiva da doença. A identificação da exposição a partículas de BPM como principal exposição ocupacional reportada é também relevante. Estas partículas de BPM têm sido associadas ao risco de desenvolver asma ocupacional (não-atópica) e ao contrário das partículas de alto peso molecular (APM) que atuam por mecanismos IgE-mediados, não têm os seus mecanismos de ação bem estabelecidos. A distinção realizada entre asma atópica e não-atópica permitiu clarificar o impacto da asma nos resultados pós-operatórios, que era até então controverso. O estudo epidemiológico realizado, baseado em endoscopia, foi pioneiro na avaliação do impacto da exposição ocupacional a poeiras na prevalência da PN e aponta para uma importante associação entre ambas, ao demonstrar uma prevalência da doença significativamente elevada nos trabalhadores têxteis. Os resultados deste trabalho alertam para um relevante problema de Saúde Pública, reforçando a necessidade de medidas de proteção dos trabalhadores expostos a poeiras (ex. uso de máscara com filtros apropriados) e a necessidade de controlo no funcionamento dos sistemas de exaustão de partículas e filtros de ar que garantam a qualidade do ar. Depreende-se assim que os doentes com RSCcPN devem sempre que possível trabalhar em ambientes livres de poeiras, de forma a reduzir o risco de recidiva e melhorar o seu prognóstico. Outros estudos epidemiológicos serão necessários na avaliação de outro tipo de exposições ocupacionais, tentando se possível comparar o impacto de exposição a poeiras de BPM e APM na prevalência de RSCcPN. O estudo prospetivo, clínico-laboratorial, demonstrou ainda que os doentes com RSCcPN apresentam um perfil imune sistémico distinto dos controlos, com variações na contagem diferencial de leucócitos e um desvio IgG1 a nível das subclasses de IgG. Estas diferenças estão de acordo com o que tem sido reportado a nível local, nos pólipos nasais. De notar, que essas diferenças eram mais marcadas nos doentes com DRCI, o que reforça o conceito de “one airway, one disease”. Relativamente ao estudo sobre o impacto da alergia alimentar na RSCcPN, esta não parece ter um papel relevante na sua etiopatogenia, seja esta resposta imune IgG ou IgE mediada. Além do mais, observou-se uma supressão de anticorpos IgG específicos contra antigénios alimentares nos doentes com RSCcPN, uma correlação negativa da sua soma com os níveis séricos de IgG1 e valores de IgG1 significativamente elevados nestes doentes. Esta supressão poderá estar relacionada com um desvio da resposta imune IgG-mediada contra outros agentes (p.ex. partículas inalantes) na RSCcPN e deverá ser investigada no futuro. | pt_PT |
| dc.identifier.tid | 101600151 | pt_PT |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10400.6/10315 | |
| dc.language.iso | eng | pt_PT |
| dc.subject | Rinossinusite crónica - Fisiopatologia | pt_PT |
| dc.subject | Rinossinusite crónica - Tratamento - Cirurgia endoscópica nasossinusal | pt_PT |
| dc.subject | Rinossinusite crónica - Polipose nasal - Estudo epidemiológico | pt_PT |
| dc.subject | Rinossinusite crónica - Sistema imunitário | pt_PT |
| dc.subject | Rinossinusite crónica - Papel das alergias alimentares | pt_PT |
| dc.title | Study of the etiopathogenesis of Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps: Focus on the host-environment interation | pt_PT |
| dc.title.alternative | Estudo da etiopatogenia da Rinossinusite Crónica com Pólipos Nasais: foco na interação ambiente-hospedeiro | pt_PT |
| dc.type | doctoral thesis | |
| dspace.entity.type | Publication | |
| person.familyName | Veloso-Teles | |
| person.givenName | Rafaela | |
| person.identifier.orcid | 0000-0003-4319-6085 | |
| person.identifier.scopus-author-id | 56453501300 | |
| rcaap.rights | openAccess | pt_PT |
| rcaap.type | doctoralThesis | pt_PT |
| relation.isAuthorOfPublication | a1f9b303-ebad-42fb-b2ca-2e9c46b580a6 | |
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| thesis.degree.name | Doutoramento em Medicina | pt_PT |
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