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Study of the bioaccessibility, biodisponibility and cytotoxicity of Salvia divinorum: method development and in vitro evaluation
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Resumo(s)
Salvia divinorum is a psychoactive plant traditionally used in spiritual and medicinal contexts in Mexico, whose main active constituent is salvinorin A (SA). This diterpene exhibits a unique pharmacological profile, acting as a potent and selective agonist of the ?-opioid receptor, which distinguishes it from classical psychedelic substances. Due to these properties, the plant has attracted attention both as a recreational drug, particularly among young people in Europe and the United States, and within scientific research, given its potential therapeutic applications in the management of pain, depression, anxiety, and addiction. However, adverse effects and the absence of clear regulation raise toxicological concerns. The present study aimed to investigate the bioaccessibility and bioavailability of SA, with particular focus on absorption through the oral mucosa, one of the common routes of consumption. To this end, an in vitro model simulating the oral digestive process was developed, employing artificial saliva. Plant extraction was carried out from dried S. divinorum leaves, subjected to maceration and subsequent incubation with artificial saliva at 37 °C under agitation for 3 hours. The resulting extracts were analysed by highperformance liquid chromatography coupled to diode array detector (HPLC-DAD), confirming the presence of SA, but not its metabolite salvinorin B (SB). In parallel, human tongue carcinoma cells (UPCI:SCC154) were used to assess both permeability and cytotoxicity of the extract. The MTT assay revealed a dose- and timedependent effect, with reduced cell viability after prolonged exposures. The bioaccessibility assay further demonstrated that oral digestion markedly decreases the fraction of SA available for systemic absorption. The results confirmed that SA is effectively absorbed through the oral mucosa, accounting for the rapid and intense effects reported in the plant’s consumption. Nevertheless, a significant cytotoxic impact was also observed in cellular models, underscoring the need for caution in repeated or chronic use. From an analytical perspective, HPLC-DAD proved to be a robust technique for quantifying SA in complex matrices. In conclusion, S. divinorum combines considerable pharmacological potential with risks associated with uncontrolled use. The evidence gathered in this study highlights the need for further clinical investigations to evaluate safety and efficacy, as well as the development of formulations that could enable therapeutic applications of SA while minimising its adverse effects.
A Salvia divinorum é uma planta psicoativa tradicionalmente utilizada em contextos espirituais e medicinais no México, cujo principal constituinte ativo é a salvinorina A (SA). Este diterpeno apresenta um perfil farmacológico singular, sendo um potente agonista seletivo do recetor ?-opioide, o que o distingue das substâncias psicadélicas clássicas. Devido a estas características, a planta despertou interesse tanto no consumo recreativo, especialmente entre jovens na Europa e nos Estados Unidos da América, como na investigação científica, dado o seu potencial terapêutico na gestão da dor, depressão, ansiedade e dependências. Contudo, os efeitos adversos e a ausência de regulamentação clara levantam preocupações toxicológicas. O presente trabalho teve como objetivo estudar a bioacessibilidade e a biodisponibilidade da SA, com particular enfoque na absorção a nível da mucosa oral, uma das vias usuais de consumo. Para tal, foi desenvolvido um modelo in vitro que simulou o processo digestivo oral, recorrendo a fluido salivar artificial. A extração da planta foi realizada a partir de folhas secas de S. divinorum, submetidas a maceração, seguida de incubação com fluido salivar artificial a 37 °C, sob agitação durante 3 horas. Os extratos resultantes foram analisados por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a um detetor de fotodiodos (HPLC-DAD), confirmando a presença de SA, mas não do seu metabolito salvinorina B (SB). Em paralelo, células humanas cancerígenas da língua (UPCI:SCC154) foram utilizadas para avaliar a permeabilidade e a citotoxicidade do extrato. O ensaio MTT demonstrou um efeito dependente da dose e do tempo, com redução significativa da viabilidade celular após exposições prolongadas. O ensaio de bioacessibilidade evidenciou ainda que a digestão oral provoca uma diminuição acentuada da fração de SA disponível para absorção sistémica. Os resultados obtidos confirmam que a SA é eficazmente absorvida pela mucosa oral, justificando os efeitos rápidos e intensos reportados no consumo da planta. No entanto, também foi observado um impacto citotóxico relevante nos modelos celulares, reforçando a necessidade de cautela em situações de uso repetido ou crónico. Do ponto de vista analítico, a aplicação do HPLC-DAD demonstrou robustez na quantificação de SA em matrizes complexas. Em conclusão, a S. divinorum combina um elevado potencial farmacológico com riscos associados ao consumo não controlado. A evidência recolhida neste trabalho sublinha a importância de aprofundar estudos clínicos que avaliem a segurança, a eficácia e o desenvolvimento de formulações que potenciem o uso terapêutico da SA, minimizando simultaneamente os seus efeitos adversos.
A Salvia divinorum é uma planta psicoativa tradicionalmente utilizada em contextos espirituais e medicinais no México, cujo principal constituinte ativo é a salvinorina A (SA). Este diterpeno apresenta um perfil farmacológico singular, sendo um potente agonista seletivo do recetor ?-opioide, o que o distingue das substâncias psicadélicas clássicas. Devido a estas características, a planta despertou interesse tanto no consumo recreativo, especialmente entre jovens na Europa e nos Estados Unidos da América, como na investigação científica, dado o seu potencial terapêutico na gestão da dor, depressão, ansiedade e dependências. Contudo, os efeitos adversos e a ausência de regulamentação clara levantam preocupações toxicológicas. O presente trabalho teve como objetivo estudar a bioacessibilidade e a biodisponibilidade da SA, com particular enfoque na absorção a nível da mucosa oral, uma das vias usuais de consumo. Para tal, foi desenvolvido um modelo in vitro que simulou o processo digestivo oral, recorrendo a fluido salivar artificial. A extração da planta foi realizada a partir de folhas secas de S. divinorum, submetidas a maceração, seguida de incubação com fluido salivar artificial a 37 °C, sob agitação durante 3 horas. Os extratos resultantes foram analisados por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a um detetor de fotodiodos (HPLC-DAD), confirmando a presença de SA, mas não do seu metabolito salvinorina B (SB). Em paralelo, células humanas cancerígenas da língua (UPCI:SCC154) foram utilizadas para avaliar a permeabilidade e a citotoxicidade do extrato. O ensaio MTT demonstrou um efeito dependente da dose e do tempo, com redução significativa da viabilidade celular após exposições prolongadas. O ensaio de bioacessibilidade evidenciou ainda que a digestão oral provoca uma diminuição acentuada da fração de SA disponível para absorção sistémica. Os resultados obtidos confirmam que a SA é eficazmente absorvida pela mucosa oral, justificando os efeitos rápidos e intensos reportados no consumo da planta. No entanto, também foi observado um impacto citotóxico relevante nos modelos celulares, reforçando a necessidade de cautela em situações de uso repetido ou crónico. Do ponto de vista analítico, a aplicação do HPLC-DAD demonstrou robustez na quantificação de SA em matrizes complexas. Em conclusão, a S. divinorum combina um elevado potencial farmacológico com riscos associados ao consumo não controlado. A evidência recolhida neste trabalho sublinha a importância de aprofundar estudos clínicos que avaliem a segurança, a eficácia e o desenvolvimento de formulações que potenciem o uso terapêutico da SA, minimizando simultaneamente os seus efeitos adversos.
Descrição
Palavras-chave
Salvia divinorum Savonorina A Bioacessibilidade Biodisponibilidade Cromatografia líquida de alta eficiência Bioaccessibility Bioavailability High performance liquid chromatography