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Publicação
Dextran-based hydrogels loaded with graphene nanosystems for cancer photothermal therapy
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Autores
Resumo(s)
Breast cancer is known as a devastating health condition that affects a large portion of the worldwide population, having tremendous impact on the physical and mental health of the affected people. In the clinic, the therapeutic approaches used for cancer treatment include surgery, chemotherapy or radiotherapy. However, these treatments can also induce severe side effects and may have a wavering efficacy, which inadvertently leads to pronounced mortality rates. Hence, safer and more effective anticancer therapeutic approaches must be attained. In recent years, researchers have leaned into exploring the potential of nanomaterials’ photothermal therapy for anticancer applications. Certain nanomaterials are capable of absorbing Near-Infrared (NIR; 750-1000nm) light, converting it into heat that thermally damages cancer cells. Still, these nanostructures are generally administered through systemic injection, having a limited capacity to reach the tumor site. Due to this limitation, new ways of administering nanoparticles into the tumor site are currently under investigation. Hydrogels are emerging due to their capacity to encapsulate NIR-responsive nanomaterials, as well as owing to their biocompatibility and biodegradability. As importantly, the nanoparticle-laden hydrogels can be locally inserted into the tumor, by injection or as a surgical implant, allowing a tumor-confined delivery of the NIR-responsive nanomaterials. For this application, hydrogels crosslinked by the Schiff-base reaction are also attracting the attention of researchers for cancer therapy, due to their simple formulation that relies on the mixture of polymers with carbonyl groups and polymers with primary amines. In this work, a novel Schiff-base crosslinked hydrogel was developed for application in cancer photothermal therapy. For such, the hydrogel was assembled by reacting Oxidized Dextran with branched poly(ethyleneimine) and branched (8-arm) poly(ethylene glycol)- NH2. Moreover, Dopamine-reduced Graphene Oxide (DOPA-rGO) was also incorporated into the hydrogel, during its assembly, for granting a photothermal capacity to the nanocomposite hydrogel. The obtained results showed that the hydrogel containing DOPA-rGO was assembled by the Schiff-base reaction and that it presented uniform macroscopic features. Furthermore, this formulation also presented a suitable degradability and a short-lived swelling. Upon NIR laser irradiation, the DOPA-rGO loaded Schiff-base hydrogel could produce an average temperature variation of 16 °C, confirming its photothermal capacity. The in vitro studies also highlighted the good cytocompatibility profile of the produced hydrogel towards both normal and breast cancer cells. As importantly, when the DOPA-rGO loaded Schiff-base hydrogel was exposed to NIR light, it generated a photothermal effect that reduced the breast cancer cells’ viability to just ≈ 27%. Overall, the produced DOPA-rGO loaded Schiff-base hydrogel is a novel and promising technology to be applied in the photothermal therapy of breast cancer cells.
O cancro da mama é uma doença devastadora que afeta uma percentagem considerável da população mundial, tendo tremendas implicações sobre a saúde física e mental do ser humano, assim como uma taxa de mortalidade considerável. As abordagens terapêuticas usadas para o combate a esta doença na clínica incluem a cirurgia, quimioterapia e radioterapia. Contudo, estes tratamentos convencionais induzem efeitos secundários severos no paciente e apresentam uma eficácia terapêutica baixa, o que contribui para taxas de mortalidade consideráveis. Desta forma, é imperativo o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas mais seguras e eficazes. Com o intuito de ultrapassar estas limitações, alguns investigadores têm aplicado terapias fototérmicas para o combate ao cancro, recorrendo a nanomateriais para atingir este fim. Diversos nanomateriais são capazes de absorver radiação com um comprimento de onda no infravermelho próximo (750-1000nm; em inglês: Near-Infrared (NIR)), convertendo essa energia em calor. Esta variação na temperatura pode provocar danos nas células cancerígenas, cuja extensão depende do valor de hipertermia atingida. Uma hipertermia que atinja valores entre os 41 e 45 °C pode causar danos reversíveis nas células cancerígenas. Porém, se a temperatura atingir valores iguais ou superiores a 50 °C, os danos nas células cancerígenas tornam-se irreversíveis e, como tal, incrementam a eficácia terapêutica. Contudo, administração sistémica das nanoestruturas explora o efeito de permeabilidade e retenção aumentados para que as mesmas atinjam o tumor. Porém, este efeito não está universalmente presente em todos os tipos de tumor, sendo este fator responsável pela limitada acumulação das nanopartículas no local tumoral. Devido a esta limitação, os investigadores têm explorado a administração local das nanopartículas. Os hidrogéis têm atraído uma considerável atenção devido à sua capacidade para encapsular nanomateriais, responsivos à radiação NIR, e de os entregar diretamente no local do tumor por injeção intratumoral ou através de implante cirúrgico. Em particular, os hidrogéis reticulados através de reações de base de Schiff, devido à sua formulação relativamente simples que apenas requer uma mistura entre polímeros com grupos carbonilo e polímeros contendo aminas primárias, têm sido amplamente explorados na terapia do cancro. Na presente dissertação de mestrado, desenvolveu-se um hidrogel inovador reticulado por reação de base de Schiff para aplicação na terapia fototérmica de células de cancro da mama. Este hidrogel foi obtido através da interação de um precursor com grupos carbonilo, Dextrano Oxidado, com precursores com aminas primárias, poli(etilenoimina) ramificada e poli(etilenoglicol)-NH2 ramificado (em 8). Por outro lado, o Óxido de Grafeno reduzido por Dopamina (DOPA-rGO) foi incorporado na matriz do hidrogel aquando da sua formulação, conferindo assim ao sistema uma capacidade fototérmica. Os resultados obtidos demonstraram que o hidrogel incorporando DOPA-rGO foi produzido pela reação de base de Schiff e que apresentava características macroscópicas uniformes. O hidrogel demonstrou um perfil de degradação adequado, bem como um perfil de inchaço limitado. Após irradiação com luz NIR, o hidrogel reticulado pela reação de base de Schiff contendo DOPA-rGO foi capaz de produzir uma variação média de temperatura de 16 °C. Os resultados obtidos nos estudos in vitro também destacaram que o hidrogel produzido apresenta um perfil citocompatível para células saudáveis (fibroblastos dérmicos humanos normais) e para células de cancro da mama (MCF-7), mesmo após um longo período de incubação. Por outro lado, quando o hidrogel produzido por reação de base de Schiff contendo DOPA-rGO foi exposto à radiação NIR, este gerou um efeito fototerapêutico capaz de reduzir a viabilidade das células de cancro da mama para apenas ≈ 27%. Com base nos resultados obtidos na presente dissertação de mestrado é possível concluir que, o hidrogel produzido por reação de base de Schiff contendo DOPA-rGO demonstrou as características necessárias para aplicação na terapia fototérmica de células de cancro da mama.
O cancro da mama é uma doença devastadora que afeta uma percentagem considerável da população mundial, tendo tremendas implicações sobre a saúde física e mental do ser humano, assim como uma taxa de mortalidade considerável. As abordagens terapêuticas usadas para o combate a esta doença na clínica incluem a cirurgia, quimioterapia e radioterapia. Contudo, estes tratamentos convencionais induzem efeitos secundários severos no paciente e apresentam uma eficácia terapêutica baixa, o que contribui para taxas de mortalidade consideráveis. Desta forma, é imperativo o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas mais seguras e eficazes. Com o intuito de ultrapassar estas limitações, alguns investigadores têm aplicado terapias fototérmicas para o combate ao cancro, recorrendo a nanomateriais para atingir este fim. Diversos nanomateriais são capazes de absorver radiação com um comprimento de onda no infravermelho próximo (750-1000nm; em inglês: Near-Infrared (NIR)), convertendo essa energia em calor. Esta variação na temperatura pode provocar danos nas células cancerígenas, cuja extensão depende do valor de hipertermia atingida. Uma hipertermia que atinja valores entre os 41 e 45 °C pode causar danos reversíveis nas células cancerígenas. Porém, se a temperatura atingir valores iguais ou superiores a 50 °C, os danos nas células cancerígenas tornam-se irreversíveis e, como tal, incrementam a eficácia terapêutica. Contudo, administração sistémica das nanoestruturas explora o efeito de permeabilidade e retenção aumentados para que as mesmas atinjam o tumor. Porém, este efeito não está universalmente presente em todos os tipos de tumor, sendo este fator responsável pela limitada acumulação das nanopartículas no local tumoral. Devido a esta limitação, os investigadores têm explorado a administração local das nanopartículas. Os hidrogéis têm atraído uma considerável atenção devido à sua capacidade para encapsular nanomateriais, responsivos à radiação NIR, e de os entregar diretamente no local do tumor por injeção intratumoral ou através de implante cirúrgico. Em particular, os hidrogéis reticulados através de reações de base de Schiff, devido à sua formulação relativamente simples que apenas requer uma mistura entre polímeros com grupos carbonilo e polímeros contendo aminas primárias, têm sido amplamente explorados na terapia do cancro. Na presente dissertação de mestrado, desenvolveu-se um hidrogel inovador reticulado por reação de base de Schiff para aplicação na terapia fototérmica de células de cancro da mama. Este hidrogel foi obtido através da interação de um precursor com grupos carbonilo, Dextrano Oxidado, com precursores com aminas primárias, poli(etilenoimina) ramificada e poli(etilenoglicol)-NH2 ramificado (em 8). Por outro lado, o Óxido de Grafeno reduzido por Dopamina (DOPA-rGO) foi incorporado na matriz do hidrogel aquando da sua formulação, conferindo assim ao sistema uma capacidade fototérmica. Os resultados obtidos demonstraram que o hidrogel incorporando DOPA-rGO foi produzido pela reação de base de Schiff e que apresentava características macroscópicas uniformes. O hidrogel demonstrou um perfil de degradação adequado, bem como um perfil de inchaço limitado. Após irradiação com luz NIR, o hidrogel reticulado pela reação de base de Schiff contendo DOPA-rGO foi capaz de produzir uma variação média de temperatura de 16 °C. Os resultados obtidos nos estudos in vitro também destacaram que o hidrogel produzido apresenta um perfil citocompatível para células saudáveis (fibroblastos dérmicos humanos normais) e para células de cancro da mama (MCF-7), mesmo após um longo período de incubação. Por outro lado, quando o hidrogel produzido por reação de base de Schiff contendo DOPA-rGO foi exposto à radiação NIR, este gerou um efeito fototerapêutico capaz de reduzir a viabilidade das células de cancro da mama para apenas ≈ 27%. Com base nos resultados obtidos na presente dissertação de mestrado é possível concluir que, o hidrogel produzido por reação de base de Schiff contendo DOPA-rGO demonstrou as características necessárias para aplicação na terapia fototérmica de células de cancro da mama.
Descrição
Palavras-chave
Cancro Terapia fototérmica Nanomateriais da família do grafeno Sistemas de entrega à macroescala Hidrogéis reticulados por reações de base de Schiff Cancer Photothermal therapy Graphene family nanomaterials Macro-scale delivery systems Schiff-base hydrogels