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Abstract(s)
Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy (HIE) is one of the most serious
complications occurring during the perinatal period and is considered one of the
leading causes of neonatal death and long-term disability. Although data differ among
the literature, it is believed that about 1.5 in 1000 term births are affected in developed
countries and that about 26 in 1000 births are affected in developing countries.
Currently, the only therapy in clinical use for the treatment of HIE is the therapeutic
hypothermia, however, it is only partially effective. Many of the emerging
neuroprotective strategies that are being studied for the treatment of HIE are focused
on mitigating the effects on the brain of the secondary energy failure, however, some
are used in combination with therapeutic hypothermia and still present several
limitations for their clinical translation.
Recent studies point out mesenchymal stem cells (MSCs) as a possible therapy for HIE
however, several studies have revealed limitations in their use. Moreover, it is now
known that the positive impact resulting from MSCs administration is not only
attributed to their migration to injured sites and differentiation but primarily to their
paracrine activity. This paradigm shift towards paracrine signaling has raised interest
in the potential of MSCs' conditioned medium to overcome some limitations imposed
by cell therapy. Therefore, to evaluate the therapeutic potential of the intranasal
administration of the secretome from umbilical cord (UC)-MSCs, a hypoxic-ischemic
brain lesion was induced in rat pups and secretome administrations were performed
two- and three-days post-injury. Several behavioral tests were performed in the
following days to assess the impact of this strategy on cognitive and motor functions. In
order to complement the results obtained, an analysis of the lesion size was carried out
in all the experimental groups.
Intranasal administration of UC-MSCs secretome improved sensorimotor, animal’s
gait, motor coordination and recognition memory impairments observed after neonatal
hypoxic-ischemic brain injury at different stages of development. However, it was not
possible to draw any conclusions about its impact on spatial memory and balance
impairments. Moreover, the neonatal hypoxic-ischemic injury led to a brain lesion
involving about 22% of the left hemisphere that was reduced to 10% with the secretome
treatment. Despite its preliminary nature, the present work has shown that secretome
administration positively impacted several functional parameters known to be affected
by HIE, as well as in the recovery of the volume of injured tissue. Nonetheless, more
studies need to be conducted to strengthen these conclusions.
A Encefalopatia Hipóxico-Isquémica Neonatal (HIE, do inglês Hypoxic Ischemic Encephalopathy) é uma das complicações mais graves que ocorrem durante o período perinatal e é considerada uma das principais causas de morte neonatal e de incapacidade a longo prazo. Embora haja divergência nos dados da literatura, acreditase que ocorre em cerca de 1,5 a cada 1000 nascimentos a termo nos países desenvolvidos e em cerca de 26 a cada 1000 nos países em desenvolvimento. Atualmente, a única terapia em uso clínico para o tratamento específico da HIE é a hipotermia terapêutica, no entanto é apenas parcialmente eficaz e apresenta várias limitações. Muitas das estratégias neuroprotetoras emergentes que estão a ser estudadas para o tratamento da HIE, centram-se principalmente na atenuação dos efeitos causados no cérebro pela falha de energia secundária, contudo, muitas são utilizadas em combinação com a hipotermia terapêutica e/ou apresentam várias limitações para a sua translação clínica. Estudos recentes apontam as células estaminais mesenquimais (MSCs, do inglês Mesenchymal Stem Cells) como uma possível terapia para a HIE, no entanto, vários estudos revelaram limitações na sua utilização. Além disso, sabe-se agora que o impacto positivo resultante da administração de MSCs não é apenas atribuído à sua migração para os locais lesionados e diferenciação, mas principalmente à sua atividade parácrina. Esta mudança de paradigma para a sinalização parácrina despertou o interesse no potencial do meio condicionado das MSCs para ultrapassar algumas limitações impostas pela terapia celular. Assim, para avaliar o potencial terapêutico da administração intranasal do secretoma das MSCs do cordão umbilical, foi induzida uma lesão cerebral hipóxico-isquémica em crias de rato e as administrações do secretoma foram realizadas dois e três dias após a lesão. Nos dias seguintes, foram efetuados vários testes comportamentais de forma a avaliar o impacto desta estratégia nas funções cognitivas e motoras dos animais. Com o intuito de complementar os resultados obtidos, foi também realizada uma análise da extensão da lesão em todos os grupos experimentais. A administração intranasal do secretoma do cordão umbilical demonstrou melhorar deficiências sensorimotoras, a marcha, a coordenação motora e a memória de reconhecimento observadas após a lesão neonatal hipóxico-isquémica, em diferentes fases de desenvolvimento. No entanto, não foi possível tirar conclusões do seu impacto a nível da memória espacial e do equilíbrio. Adicionalmente, a lesão hipóxicoisquémica neonatal provocou uma lesão cerebral que envolveu cerca de 22% do hemisfério esquerdo, sendo reduzida para aproximadamente 10% com a administração do secretoma. Apesar da sua natureza preliminar, o presente trabalho demonstrou que a administração do secretoma teve um impacto positivo em vários parâmetros funcionais afetados pela HIE tal como na recuperação do volume do tecido lesionado. No entanto, é necessário efetuar mais estudos para reforçar estas conclusões.
A Encefalopatia Hipóxico-Isquémica Neonatal (HIE, do inglês Hypoxic Ischemic Encephalopathy) é uma das complicações mais graves que ocorrem durante o período perinatal e é considerada uma das principais causas de morte neonatal e de incapacidade a longo prazo. Embora haja divergência nos dados da literatura, acreditase que ocorre em cerca de 1,5 a cada 1000 nascimentos a termo nos países desenvolvidos e em cerca de 26 a cada 1000 nos países em desenvolvimento. Atualmente, a única terapia em uso clínico para o tratamento específico da HIE é a hipotermia terapêutica, no entanto é apenas parcialmente eficaz e apresenta várias limitações. Muitas das estratégias neuroprotetoras emergentes que estão a ser estudadas para o tratamento da HIE, centram-se principalmente na atenuação dos efeitos causados no cérebro pela falha de energia secundária, contudo, muitas são utilizadas em combinação com a hipotermia terapêutica e/ou apresentam várias limitações para a sua translação clínica. Estudos recentes apontam as células estaminais mesenquimais (MSCs, do inglês Mesenchymal Stem Cells) como uma possível terapia para a HIE, no entanto, vários estudos revelaram limitações na sua utilização. Além disso, sabe-se agora que o impacto positivo resultante da administração de MSCs não é apenas atribuído à sua migração para os locais lesionados e diferenciação, mas principalmente à sua atividade parácrina. Esta mudança de paradigma para a sinalização parácrina despertou o interesse no potencial do meio condicionado das MSCs para ultrapassar algumas limitações impostas pela terapia celular. Assim, para avaliar o potencial terapêutico da administração intranasal do secretoma das MSCs do cordão umbilical, foi induzida uma lesão cerebral hipóxico-isquémica em crias de rato e as administrações do secretoma foram realizadas dois e três dias após a lesão. Nos dias seguintes, foram efetuados vários testes comportamentais de forma a avaliar o impacto desta estratégia nas funções cognitivas e motoras dos animais. Com o intuito de complementar os resultados obtidos, foi também realizada uma análise da extensão da lesão em todos os grupos experimentais. A administração intranasal do secretoma do cordão umbilical demonstrou melhorar deficiências sensorimotoras, a marcha, a coordenação motora e a memória de reconhecimento observadas após a lesão neonatal hipóxico-isquémica, em diferentes fases de desenvolvimento. No entanto, não foi possível tirar conclusões do seu impacto a nível da memória espacial e do equilíbrio. Adicionalmente, a lesão hipóxicoisquémica neonatal provocou uma lesão cerebral que envolveu cerca de 22% do hemisfério esquerdo, sendo reduzida para aproximadamente 10% com a administração do secretoma. Apesar da sua natureza preliminar, o presente trabalho demonstrou que a administração do secretoma teve um impacto positivo em vários parâmetros funcionais afetados pela HIE tal como na recuperação do volume do tecido lesionado. No entanto, é necessário efetuar mais estudos para reforçar estas conclusões.
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Keywords
Administração Intranasal Células Estaminais Mesenquimais Encefalopatia Hipóxico Isquémica Secretoma