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- Síntese e avaliação in vitro de derivados de fenantrolinaPublication . Gomes, Carlos Manuel Almeida; Cruz, Carla Patrícia Alves Freire Madeira da; Figueiredo, JoanaA presente dissertação encontra-se dividida em dois capítulos. O primeiro capítulo é referente ao trabalho na componente de investigação em Ciências Farmacêuticas, desenvolvido no CICS-UBI – Centro de Investigação em Ciências da Saúde da Universidade da Beira Interior e envolve a síntese de derivados de fenantrolina e avaliação da citotoxicidade em células cancerígenas. Apesar dos novos métodos de diagnóstico e terapias implementadas em oncologia, a incidência de mortalidade do cancro oral mantém-se elevada à escala mundial. A etiologia da carcinogénese representa um campo de estudo complexo sendo vários os fatores que desencadeiam e promovem o desenvolvimento tumoral. O vírus do papiloma humano (HPV) tem sido associado ao carcinoma oral de células escamosas, uma forma de cancro que afeta a mucosa oral, incluindo a boca e a garganta. A persistência deste agente infecioso na mucosa oral pode causar alterações celulares através da sua capacidade de interferir com os mecanismos de controlo celular. Embora o tabagismo e o consumo excessivo de álcool sejam considerados como os fatores de risco tradicionais para o carcinoma oral de células escamosas, a infeção por certos tipos de HPV de alto risco tem emergido como um fator cada vez mais reconhecido na etiologia desta doença. O tratamento de quimioterapia para o carcinoma oral de células escamosas geralmente envolve uma combinação de vários fármacos com estruturas químicas e mecanismos de ação variados, para aumentar a eficácia e reduzir a resistência ao tratamento. No entanto estes agentes frequentemente causam efeitos adversos significativos, como mielossupressão e toxicidade grave, além de levarem ao desenvolvimento de resistência ao medicamento, o que limita a sua aplicação clínica. A investigação de potenciais agentes anticancerígenos desempenha um papel fundamental na procura de tratamentos mais eficazes e menos invasivos para o cancro. Tendo em conta todos estes aspetos, o principal objetivo deste trabalho foi a síntese de derivados de fenantrolina e avaliação da citotoxicidade na linha celular SCC154 de carcinoma de células escamosas da língua. Estudos têm demonstrado que a fenantrolina e seus derivados exibem uma atividade antitumoral promissora sendo necessária a realização de estudos para determinar o seu potencial terapêutico contra o cancro. Deste modo, o composto 2,9-dimetil-1,10-fenantrolina (neocuproína) foi utilizado como reagente de partida das reações de síntese. Os compostos sintetizados foram caracterizados por técnicas analíticas de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), que confirmaram a estrutura química dos diferentes compostos e pureza requerida para prosseguir com os ensaios. Posteriormente, o efeito dos compostos sintetizados na viabilidade celular foi avaliada através do ensaio de brometo de 3-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT). De um modo geral, todos os compostos revelaram efeito citotóxico para as células SCC154, com especial destaque para os compostos 2,9-dimetil-1,10-fenantrolina-5,6-diona e 2,9-dicarbaldeído-1,10- fenantrolina. O segundo capítulo relata a experiência no estágio em farmácia comunitária efetuada na Farmácia Ferrer entre 2 de março a 15 de julho de 2022, sob orientação da Drª Sílvia Rodrigues. O presente relatório pretende descrever o funcionamento da farmácia, as áreas de intervenção de um farmacêutico neste âmbito, bem os conhecimento e experiência profissional aqui obtida.
- Efeito do silenciamento do gene STEAP1 em células LNCaP submetidas ao tratamento com apalutamida e paclitaxelPublication . Fanado, Susana Alexandra Rodrigues; Baptista, Cláudio Jorge Maia; Rocha, Sandra Catarina MoreiraA presente dissertação encontra-se divida em 3 capítulos que compreendem respetivamente a minha experiência profissionalizante nas vertentes de investigação, farmácia hospitalar e farmácia comunitária, respetivamente. O primeiro capítulo intitula-se “Efeito do silenciamento do gene STEAP1 em células LNCaP submetidas ao tratamento com apalutamida e paclitaxel” e foi realizado no âmbito da componente de investigação, sob orientação do Professor Doutor Cláudio Jorge Maia Baptista e da Doutora Sandra Catarina Moreira Rocha. O Six Transmembrane Epithelial Antigen of the Prostate 1 (STEAP1) é um oncogene associado à progressão e agressividade do cancro da próstata (CaP), embora a sua relação com a sinalização do recetor de androgénio ainda não tenha sido elucidada. Os fármacos anti-androgénios, como a apalutamida, são as terapias farmacológicas padrão para o tratamento do CaP não-metastático. Por outro lado, os fármacos antineoplásicos à base de taxano, como o paclitaxel, têm sido investigados no tratamento do CaP, nomeadamente para o desenvolvimento de terapias combinadas para melhoria da eficácia terapêutica. O presente estudo teve como objetivo avaliar se o silenciamento do gene STEAP1 pode tornar as células de CaP mais sensíveis a estes fármacos. Para a concretização do objetivo, as células LNCaP -Wild Type (LNCaP-WT) e as células LNCaP -STEAP1 knockdown foram expostas a apalutamida e paclitaxel, tendo sido avaliada a viabilidade e proliferação celular, bem como a apoptose. Os resultados obtidos mostraram que o fármaco apalutamida diminui a proliferação celular e, aumentou a apoptose quer nas células LNCaP -WT quer nas células LNCaP -STEAP1 knockdown. Os resultados com o fármaco paclitaxel, mostraram que as células LNCaP - WT apresentaram uma proliferação reduzida, e a apoptose aumentada. No entanto, o efeito do tratamento com paclitaxel foi invertido quando combinado com o silenciamento do STEAP1. Para além disso, o paclitaxel parece estimular o crescimento celular das células de CaP com silenciamento para o STEAP1. Em conclusão, este estudo demonstrou que os níveis de expressão de STEAP1 podem influenciar a resposta das células de CaP a fármacos quimioterápicos, indicando que o uso de utilização de paclitaxel pode ser menos benéfico em células de CaP que apresentem níveis reduzidos da STEAP1. O segundo capítulo é relativo ao estágio curricular em farmácia hospitalar, decorrido no período compreendido entre 22 de fevereiro a 22 de abril de 2022 no Hospital Nossa Senhora da Assunção de Seia sob orientação da Dra. Carmo Teixeira, e no Hospital Sousa Martins, sob orientação do Professor Dr. Jorge Aperta. Este capítulo tem como objetivo descrever o funcionamento, a estrutura e áreas de ação desta área da profissão farmacêutica. Este estágio permitiu-me integrar uma equipa multidisciplinar e ter contacto direto com a prática real. O terceiro capítulo descreve a minha experiência durante o período de estágio curricular em farmácia comunitária. Este estágio decorreu de 26 de abril a 19 de julho, na Farmácia Moderna (FM), situada no concelho da Guarda, sob a orientação da Diretora Técnica Drª. Ana Raquel Sá Morais Videira Lopes Andrade. Este capítulo visa descriminar as diferentes atividades desenvolvidas em contexto de farmácia comunitária, com base no enquadramento ético, legal e financeiro, assim como, sublinhar a importância do papel do farmacêutico comunitário na prática real.
- Determinação de canabinóides em produtos de consumo por via oral comercializados em PortugalPublication . Ramos, Sofia Barbosa; Alba, Maria Eugénia Gallardo; Duarte, Ana Paula CoelhoO presente relatório de estágio para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas foi realizado no âmbito da Unidade Curricular “Estágio” do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas da Universidade da Beira Interior (Covilhã). O relatório de estágio apresentado é constituído por dois capítulos. O primeiro é referente à componente de investigação laboratorial, desenvolvida no Centro de Investigação em Ciências da Saúde da Universidade da Beira Interior. O intuito do presente trabalho foi validar e aplicar um método analítico para a determinação de canabinóides em extratos de chá, bebidas e óleos orais por cromatografia líquida de elevada eficiência acoplada a um detetor de fotododiodos. Foram analisadas amostras de extratos de chá, óleos orais e bebidas. A metodologia desenvolvida foi validada segundo normas de validação apresentados pela Food and Drug Administration e pela European Medicines Agency, sendo os parâmetros estudados a seletividade, linearidade, limites de quantificação e deteção, precisão, exatidão, recuperação e estabilidade. O método validado foi aplicado a amostras reais, e posteriormente, foram comparados os valores de teor em canabinóides obtidos pelo método com os valores postulados nos rótulos das amostras recolhidas de produtos comercializados. Neste estudo, na maioria dos casos, os resultados obtidos da composição e teor de canabinóides nas amostras, especialmente dos óleos, apresentaram-se sobre-rotulados. Quatro das dezanove amostras analisadas não apresentavam informações detalhadas sobre a composição e concentrações de canabinóides nos rótulos. As amostras dos chás apenas diziam apresentar uma composição de THC inferior a 0,02% (em conformidade com o legislado). E em todas estas amostras, esta premissa foi confirmada. Por fim, no que concerne as amostras das bebidas, os rótulos estavam em conformidade uma vez que tinham descrito na lista de ingredientes que apenas continham aroma de canábis e, como esperado, nenhum canabinóide foi detetado. Neste estudo concluímos então que, de um modo geral, a concentração de CBD determinada nas amostras foi inferior à rotulada, o que pode anular qualquer potencial resposta clínica. O segundo capítulo diz respeito ao estágio curricular em Farmácia Comunitária, realizado na farmácia Covilhã, o qual teve início a 8 de fevereiro de 2023 e término a 23 de junho de 2023, sob orientação da Dra. Carmo Santos. Neste capítulo, são abordadas as atividades desenvolvidas, os conhecimentos adquiridos, as funções desempenhadas em farmácia, a sua organização e os aspetos legais referentes a esta área. Esta oportunidade permitiu presenciar e participar no quotidiano de um farmacêutico comunitário, testemunhando o seu impacto na comunidade.
- Development of an aptamer-based therapy for neovascular retinal diseasesPublication . Augusto, Miguel Ângelo Dias; Tomaz, Cândida Ascensão Teixeira; Cruz, Carla Patrícia Alves Freire Madeira da; Moreira, David NabaisIn advanced stages of retinal diseases such as diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and retinal occlusions, neovascularization occurs due to overexpression of factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) and nucleolin (NCL) in response to hypoxia. Current treatments include corticosteroids and specific antibodies, but they have limited long-term efficacy and side effects. Aptamers have emerged as a promising alternative because they are molecules that bind to targets with high specificity, are easier to synthesize, and are less immunogenic. AT11 is an aptamer derived from AS1411 that, due to its ability to adopt G-quadruplex structures, can bind to NCL, a protein related to various growth factors, including VEGF. NCL can act as a coreceptor of VEGF, participating in the signaling pathway, affecting angiogenesis processes. Thus, this study aimed to test whether the affinity of AT11 for NCL would also translate into affinity for VEGF, thereby inhibiting the signaling pathways and consequently reducing the characteristic retinal neovascularization. Additionally, AT11 could be used in conjunction with a corticosteroid such as dexamethasone, making the treatment more effective. Biophysical studies, such as circular dichroism and fluorescence assays, were conducted, followed by tests on human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) to evaluate the interference of AT11 and dexamethasone, as well as the combination of both, in cell proliferation. The anti-angiogenic assay revealed that the aptamer successfully inhibited angiogenesis, reaching values below 50%, and contributed to increased efficacy of dexamethasone, acting synergistically in angiogenesis inhibition when both were combined as therapeutic agents.
- Miocardiopatia Periparto: A propósito de um caso clínicoPublication . Pacheco, José Pedro Coelho Valente Ferreira; Martins, Renato Alessandre SilvaIntrodução: A miocardiopatia periparto apresenta-se como uma alteração estrutural e funcional da parede miocárdica que leva ao funcionamento anormal do coração durante a gravidez ou no período pós-parto. As miocardiopatias podem ser congénitas ou adquiridas sendo relativamente raras nas grávidas, ainda assim, a miocardiopatia periparto é aquela que é mais vezes identificada durante a gravidez e no período pós-parto. Objetivos: Reunir informação proveniente de várias fontes sobre a miocardiopatia periparto, de modo a realizar uma boa revisão bibliográfica e, em seguida, apresentar um caso clínico desta patologia que teve lugar no CHUCB, discutindo aquilo que foi realizado. Metodologia: Análise de artigos publicados entre 2001 e 2023 na PubMed que tenham como alvo a patologia em estudo. Resultados: A miocardiopatia periparto é uma patologia rara que tem uma etiologia ainda pouco conhecida e que se carateriza como uma insuficiência cardíaca sistólica com redução da fração de ejeção (inferior a 45%), ocorrendo em mulheres desde o último trimestre da gravidez até aos primeiros 6 meses do período pós-parto, sem outra causa conhecida de insuficiência cardíaca. A sua incidência varia muito em todo o mundo, havendo aspetos raciais e geográficos descritos como possíveis predisponentes para esta patologia. As mais recentes recomendações dão-nos a entender como deve ser feita a gestão de uma agudização da insuficiência cardíaca causada pela miocardiopatia periparto, havendo alguns fármacos que têm sido associados a melhores prognósticos. O caso apresentado de uma mulher de 22 anos de raça negra enquadra-se naquilo que é encontrado na literatura mais recente sobre esta patologia e o tratamento da fase aguda que vivenciou num internamento pós-parto no CHUCB foi realizado de acordo com as recomendações europeias para o tratamento desta entidade clínica. Conclusões: Dada a raridade do aparecimento desta patologia no nosso país, é fundamental que haja o estudo dos casos existentes, para se possibilitar um maior conhecimento desta disfunção, de forma a melhor diagnosticar estes casos e a tratá-los de acordo com os conhecimentos mais recentes.
- The G protein-coupled estrogen receptor and the calcium-binding protein regucalcin: partners against prostate cancer?Publication . Carreira, Ricardo João Pereira; Socorro, Silvia Cristina da Cruz Marques; Figueira, Marília Isabel Neto; Fonseca, Lara Raquel dos SantosProstate cancer (PCa) stands as the second most common type of cancer in men, and despite the scientific advancements, it remains a clinical and research need to identify new therapeutic targets and treatment strategies to manage this disease efficiently. The G protein-coupled estrogen receptor (GPER) is a membrane oestrogen receptor that mediates rapid non-genomic actions of oestrogenic. It has been suggested that GPER may have an anticancer role in PCa, mainly by controlling cell survival and tumour progression. However, the precise effects of GPER in PCa still need to be fully understood. Regucalcin (RGN) is a calcium (Ca2+)-binding protein that regulates Ca2+ intracellular levels and other biological functions, such as cell proliferation and apoptosis. For this reason, the outcomes of our research group and others have suggested that RGN plays a significant role in maintaining tissue homeostasis. We described the RGN cytoprotective role in prostate cells by suppressing cell proliferation and oxidative stress, which can be impactful considering PCa development. Furthermore, it was demonstrated that RGN is a target of oestrogenic regulation, likely by the role of a membrane-bound oestrogen receptor. These interconnected findings raise curiosity about the interplay between GPER and RGN. Thus, the objective of this dissertation is to investigate whether GPER mediates oestrogens’ regulation of RGN expression and to assess the impact of the GPER-RGN relationship on various cancer hallmarks in PCa. GPER gene knockdown using small interfering RNA (siRNA) downregulated RGN expression in PCa cells, whereas GPER activation by G1 had the opposite effect, which confirms the involvement of GPER in modulating RGN levels. On the other hand, the knockdown of the RGN gene did not affect GPER expression. The GPER-RGN interplay on the enhancement or suppression of cancer hallmarks was evaluated using the castration-resistant PCa (CRPC) DU145 cell line model and an approach of siRNA RGN gene knockdown followed by exposure to the GPER-specific agonist, G1. Cell viability, proliferation, apoptosis, migration, and energy metabolism were assessed using MTT assays, Ki-67 fluorescent immunocytochemistry, caspase-3 activity, Transwell assays, and spectrophotometric analysis, respectively. GPER activation resulted in decreased proliferation and increased migration in DU145 cells. RGN gene knockdown in DU145 reduced cell viability, proliferation, lactate production, and increased migration. The combination of both treatments had a higher impact on DU145 cell viability and proliferation rather than each treatment independently. Moreover, RGN gene knockdown combined with GPER activation altered glycolytic and lipid metabolism in DU145 cells. In conclusion, the present dissertation has unravelled a complex interaction between GPER and RGN in CRPC cells, demonstrating that this newly discovered ”partnership” can control PCa cell proliferation, migration, and energy metabolism. Also, this dissertation opens new avenues of research into the disclosure of the mechanisms underlying PCa development and for identifying new diagnosis and treatment strategies.
- Transplante de Útero: uma revisão da literaturaPublication . Brito, Inês Raquel Vaz; Martins, Renato Alessandre SilvaA infertilidade é definida pela Organização Mundial de Saúde como a incapacidade de conseguir uma gravidez clínica após 12 meses de relações sexuais desprotegidas. Ao longo dos anos, com o intuito de ultrapassar diversas causas de infertilidade e, em última instância, alcançar uma gravidez, as técnicas de Reprodução Medicamente Assistida (RMA) têm sido desenvolvidas e aprimoradas. Porém, a infertilidade por fator uterino (IFU), caracterizada pela ausência congénita ou adquirida do útero ou presença de um útero não funcional, que impossibilita, de forma permanente, a gestação e descendência de origem biológica, permanece a principal causa de infertilidade feminina sem tratamento. Nas últimas décadas, a investigação com recurso a modelos animais e ensaios clínicos, a par dos avanços científicos no campo da cirurgia reprodutiva, permitiram a introdução do transplante de útero (TxU) enquanto tratamento da IFU. O TxU restitui a anatomia reprodutiva e, dessa forma, possibilita a gravidez e a oportunidade de experienciar a gestação e alcançar a maternidade. Atualmente, o TxU é unicamente realizado em mulheres com IFU, sendo possível a utilização de dadoras vivas ou post-mortem. A seleção rigorosa da recetora e da dadora é um passo essencial para maximizar o sucesso do TxU e minimizar os riscos associados. De momento, a laparotomia é a abordagem clássica utilizada na histerectomia da dadora e na reimplantação do enxerto na recetora. As complicações relacionadas com o procedimento são descritas com base na classificação de ClavienDindo e estão, sobretudo, associadas aos procedimentos cirúrgicos. Em relação à descendência, de acordo com os dados publicados até ao momento, os valores da escala de Apgar, peso à nascença e desenvolvimento, têm sido normais. Assim, o TxU assume relevância clínica por ser um possível tratamento da IFU e, portanto, uma alternativa à adoção e gestação de substituição que, por diversas razões, poderão ser opções inviáveis para as mulheres. Embora subsistam desafios éticos e médicos, o progresso alcançado até ao momento destaca o potencial do TxU que tem modificado a ideia de que a IFU é absoluta e permanente.