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Abstract(s)
The pharmacovigilance system has as its functions the detection, registry and
assessment of adverse drug reactions (ADRs). Adverse drug reactions have a high
morbimortality and certain ADRs are only apparent during phase IV of drug
development. For that reason, it is vital that ADRs are notified to the
Pharmacovigilance systems.
Drug induced liver injury (DILI), can be caused by drugs, herbal products and food
supplements. The spectrum of clinical presentations of DILI is wide, from
asymptomatic patients with only elevation of liver enzymes to acute liver failure.
Unfortunately, there are not known biomarkers. Rendering DILI as a diagnosis of
exclusion. DILI is the main reason of new drugs non approval, black boxes warnings
and withdrawn from the market. This topic is important not only to health professional
but also to the pharmaceutical industry.
This retrospective study analysed the reports sent to the Portuguese Pharmacovigilance
system in a 10-year period from January 2010 to December 2019. A total of 2038
reports with at least 1 liver related RAM were analysed. There was not a prevalence of
either sex in any age group. Most reports (n=1120, 55.0%) belonged to patients in age
group 19-64 years old. Age group 1-3 years had the lowest number of reports (n=21,
1.0%). Hepatitis (n=626, 26.7%) was the most common RAM in our study.
Hepatotoxicity (n=362, 15.5%) and hepatitis (n=333, 14.2%) were more frequent in age
group 19-64 years old. Cholestasis was more prevalent in adults independently of age.
Hepatic fibrosis and encephalopathy were more common in the elderly.
The causality assessment was not performed in 1303 cases (71.3%) and category
“definitive” (n=24, 1.3%) had a low prevalence. Most patients consumed between 1-4
suspected drugs (n=1867, 92%). Most patients in our study evolved to “cure” (n=796;
39%). Hepatitis (n=610; 25.9%), hepatotoxicity (n=489; 20.8%) and jaundice (n=260;
11.0%) were more common in patients who took 1-4 suspected drugs. Hepatic fibrosis
(n=55; 2.3%) was more frequent in who consumed 5-9 suspected drugs. Hepatotoxicity
(n=23; 13.8%) and hepatitis (n=610; 25.9%) had a female predominancy while choluria
(n=8; 4.8%) and splenomegaly (n=8; 4.8%) were of male predominance. In conclusion, although DILI is a rare occurrence, it can be serious and even fatal. Our
study highlights the need for more efforts to assess causality. More studies concerning
DILI are needed in Portugal.
O sistema de farmacovigilância tem como funções a deteção, o registo e a avaliação de reações adversas ao medicamento (RAM). As RAMs para além dos elevados custos financeiros, sociais e pessoais têm também um elevado impacto na saúde publica, uma vez que têm uma morbilidade e mortalidade significativa. Por estes motivos, os sistemas de farmacovigilância tornaram-se essenciais de forma a detetar os efeitos secundários de medicamentos. Os medicamentos poderão não evidenciar hepatotoxicidade durante o seu desenvolvimento, quer durante as fases pré-clinicas quer clínicas, e apenas evidenciar após a comercialização do medicamento. Certas RAMs, devido à sua baixa frequência, apenas podem ser detetadas na fase 4 de desenvolvimento de medicamentos. Por esta razão é que é vital a notificação espontânea de reações adversas do medicamento ao sistema de farmacovigilância. A lesão hepática induzida por medicamentos, também conhecida por DILI (Drug Induced Liver Injury) a sua sigla em Inglês, pode ocorrer após o consumo de medicamentos, chás, infusões, outros produtos de ervanárias e de suplementos alimentares. Este tema é de uma importância fundamental não só para os profissionais de saúde, mas também para a indústria farmacêutica. Porque apesar de apresentar uma baixa incidência, exibe uma elevada morbilidade e mortalidade, podendo esta última chegar aos 10%. A lesão hepática por medicamentos, também denominada de hepatite medicamentosa caracteriza-se por ser um diagnóstico de exclusão. Actualmente, não existem testes de diagnóstico objetivos para a DILI. A DILI pode apresentar-se clinicamente de diversas formas, desde um doente assintomático que apenas apresenta elevação de enzimas hepáticas até um doente com insuficiência hepática aguda. Entre estes dois extremos, existem uma vasta gama de sintomas apresentados por DILI. A DILI é capaz de simular diversas outras doenças hepáticas que são necessárias excluir aquando do diagnóstico diferencial. A DILI é a principal razão da não aprovação de novos fármacos durante os ensaios clínicos, da inserção de avisos nos folhetos informativos dos medicamentos e pela retirada do mercado de diversos fármacos. No entanto, apresenta um baixo nível de notificação ao sistema de farmacovigilância. Este trabalho tem como objectivo a avaliação da situação de DILI em Portugal num período de 10 anos, compreendido entre Janeiro de 2010 e Dezembro de 2019, através da análise de notificações enviadas ao Sistema Nacional de Farmacovigilância, coordenado pela Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I.P. (INFARMED). Este estudo retrospectivo analisou as notificações enviadas ao Sistema Nacional de Farmacovigilância com pelo menos 1 RAM relacionada com DILI. As notificações são anónimas pelo que seria desnecessário a aprovação deste estudo por uma comissão de ética. Para que uma RAM ocorra, é necessário que um medicamento cause um efeito prejudicial e não deliberado. Para a RAM ser considerada grave, esta deve causar uma deficiência persistente ou significativa, criar incapacidade, criar um defeito congénito, levar a internamento hospitalar ou ao aumento do tempo de internamento, cria risco de vida ou leva à morte do doente. As notificações podem ser enviadas ao Sistema Nacional de Farmacovigilância, quer directamente por médicos, enfermeiros, farmacêuticos, doentes ou outros profissionais de saúde, quer indirectamente pelas entidades que detenham a autorização de introdução no mercado (AIM). As notificações foram selecionadas usando Standardised MedDRA Queries (SMQs) relacionadas com DILI, previamente definidas. Foram obtidos inicialmente 2896 notificações que após seleção cuidadosa restaram 2038 que foram analisados mais pormenorizadamente. A análise estatística foi realizada com o programa SPSS 27.0. Este estudo não demonstrou uma prevalência de qualquer sexo para qualquer grupo de idade. Ambos o sexo e a idade não revelaram ser factores de risco para a DILI. Das 2038 notificações, a maioria (n=1120, 55.0%) encontravam-se no grupo de idades de 19-64 anos e o grupo de idades 1-3 anos foi o que registou o menor número de notificações (n=21, 1.0%). A RAM mais frequente foi hepatite (n=626, 26.7%). A hepatotoxicidade (n=362, 15.5%) e hepatite (n=333, 14.2%) foram mais frequentes nos grupos de idade 19-64 anos. Colestase foi mais prevalente em adultos, independentemente da idade. A fibrose hepática e a encefalopatia foram mais comuns em idosos. Há a salientar uma baixa ocorrência de RAMs em idade pediátrica. A causalidade apenas é analisada se as notificações forem consideradas graves. Das iniciais 2038 notificações, 1828 eram graves. No entanto, a maioria foi classificada como “não avaliada”. A indústria farmacêutica apenas faz análise de causalidade se ocorrer morte do doente, risco de vida e anomalia congénita. Visto que, no nosso estudo a maioria das notificações provieram da indústria, tal poderá explicar os nossos resultados. A categoria “definitiva” (n=24, 1.3%) teve uma baixa prevalência. A maioria das notificações tinha entre 1-4 medicamentos suspeitos (n=1867, 92%) e a maioria destes evoluiu para a cura (n=746; 36.6%). Hepatite (n=610; 25.9%), hepatotoxicidade (n=489; 20.8%) e icterícia (n=260; 11.0%) tiveram uma maior frequência em doentes que tomavam 1-4 medicamentos suspeitos. A fibrose hepática ocorreu mais em doentes que tomavam entre 5-9 medicamentos suspeitos (n=55; 2.3%). Dos doentes que morreram, ocorreu um predomínio de Mulheres em hepatotoxicidade (n=23; 13.8%) e hepatite (n=21; 12.6%). Os Homens predominaram em colúria (n=8; 4.8%) e esplenomegalia (n=8; 4.8%). Em conclusão, apesar de DILI ser de ocorrência rara, esta pode ter um desfecho fatal. A hepatite foi a RAM mais frequentemente reportada e a maioria dos doentes teve uma recuperação completa. Este estudo poe em evidencia a necessidade de maiores esforços na avaliação da causalidade, uma vez que a maioria não foi analisada. Mais estudos são necessários nesta área em Portugal.
O sistema de farmacovigilância tem como funções a deteção, o registo e a avaliação de reações adversas ao medicamento (RAM). As RAMs para além dos elevados custos financeiros, sociais e pessoais têm também um elevado impacto na saúde publica, uma vez que têm uma morbilidade e mortalidade significativa. Por estes motivos, os sistemas de farmacovigilância tornaram-se essenciais de forma a detetar os efeitos secundários de medicamentos. Os medicamentos poderão não evidenciar hepatotoxicidade durante o seu desenvolvimento, quer durante as fases pré-clinicas quer clínicas, e apenas evidenciar após a comercialização do medicamento. Certas RAMs, devido à sua baixa frequência, apenas podem ser detetadas na fase 4 de desenvolvimento de medicamentos. Por esta razão é que é vital a notificação espontânea de reações adversas do medicamento ao sistema de farmacovigilância. A lesão hepática induzida por medicamentos, também conhecida por DILI (Drug Induced Liver Injury) a sua sigla em Inglês, pode ocorrer após o consumo de medicamentos, chás, infusões, outros produtos de ervanárias e de suplementos alimentares. Este tema é de uma importância fundamental não só para os profissionais de saúde, mas também para a indústria farmacêutica. Porque apesar de apresentar uma baixa incidência, exibe uma elevada morbilidade e mortalidade, podendo esta última chegar aos 10%. A lesão hepática por medicamentos, também denominada de hepatite medicamentosa caracteriza-se por ser um diagnóstico de exclusão. Actualmente, não existem testes de diagnóstico objetivos para a DILI. A DILI pode apresentar-se clinicamente de diversas formas, desde um doente assintomático que apenas apresenta elevação de enzimas hepáticas até um doente com insuficiência hepática aguda. Entre estes dois extremos, existem uma vasta gama de sintomas apresentados por DILI. A DILI é capaz de simular diversas outras doenças hepáticas que são necessárias excluir aquando do diagnóstico diferencial. A DILI é a principal razão da não aprovação de novos fármacos durante os ensaios clínicos, da inserção de avisos nos folhetos informativos dos medicamentos e pela retirada do mercado de diversos fármacos. No entanto, apresenta um baixo nível de notificação ao sistema de farmacovigilância. Este trabalho tem como objectivo a avaliação da situação de DILI em Portugal num período de 10 anos, compreendido entre Janeiro de 2010 e Dezembro de 2019, através da análise de notificações enviadas ao Sistema Nacional de Farmacovigilância, coordenado pela Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I.P. (INFARMED). Este estudo retrospectivo analisou as notificações enviadas ao Sistema Nacional de Farmacovigilância com pelo menos 1 RAM relacionada com DILI. As notificações são anónimas pelo que seria desnecessário a aprovação deste estudo por uma comissão de ética. Para que uma RAM ocorra, é necessário que um medicamento cause um efeito prejudicial e não deliberado. Para a RAM ser considerada grave, esta deve causar uma deficiência persistente ou significativa, criar incapacidade, criar um defeito congénito, levar a internamento hospitalar ou ao aumento do tempo de internamento, cria risco de vida ou leva à morte do doente. As notificações podem ser enviadas ao Sistema Nacional de Farmacovigilância, quer directamente por médicos, enfermeiros, farmacêuticos, doentes ou outros profissionais de saúde, quer indirectamente pelas entidades que detenham a autorização de introdução no mercado (AIM). As notificações foram selecionadas usando Standardised MedDRA Queries (SMQs) relacionadas com DILI, previamente definidas. Foram obtidos inicialmente 2896 notificações que após seleção cuidadosa restaram 2038 que foram analisados mais pormenorizadamente. A análise estatística foi realizada com o programa SPSS 27.0. Este estudo não demonstrou uma prevalência de qualquer sexo para qualquer grupo de idade. Ambos o sexo e a idade não revelaram ser factores de risco para a DILI. Das 2038 notificações, a maioria (n=1120, 55.0%) encontravam-se no grupo de idades de 19-64 anos e o grupo de idades 1-3 anos foi o que registou o menor número de notificações (n=21, 1.0%). A RAM mais frequente foi hepatite (n=626, 26.7%). A hepatotoxicidade (n=362, 15.5%) e hepatite (n=333, 14.2%) foram mais frequentes nos grupos de idade 19-64 anos. Colestase foi mais prevalente em adultos, independentemente da idade. A fibrose hepática e a encefalopatia foram mais comuns em idosos. Há a salientar uma baixa ocorrência de RAMs em idade pediátrica. A causalidade apenas é analisada se as notificações forem consideradas graves. Das iniciais 2038 notificações, 1828 eram graves. No entanto, a maioria foi classificada como “não avaliada”. A indústria farmacêutica apenas faz análise de causalidade se ocorrer morte do doente, risco de vida e anomalia congénita. Visto que, no nosso estudo a maioria das notificações provieram da indústria, tal poderá explicar os nossos resultados. A categoria “definitiva” (n=24, 1.3%) teve uma baixa prevalência. A maioria das notificações tinha entre 1-4 medicamentos suspeitos (n=1867, 92%) e a maioria destes evoluiu para a cura (n=746; 36.6%). Hepatite (n=610; 25.9%), hepatotoxicidade (n=489; 20.8%) e icterícia (n=260; 11.0%) tiveram uma maior frequência em doentes que tomavam 1-4 medicamentos suspeitos. A fibrose hepática ocorreu mais em doentes que tomavam entre 5-9 medicamentos suspeitos (n=55; 2.3%). Dos doentes que morreram, ocorreu um predomínio de Mulheres em hepatotoxicidade (n=23; 13.8%) e hepatite (n=21; 12.6%). Os Homens predominaram em colúria (n=8; 4.8%) e esplenomegalia (n=8; 4.8%). Em conclusão, apesar de DILI ser de ocorrência rara, esta pode ter um desfecho fatal. A hepatite foi a RAM mais frequentemente reportada e a maioria dos doentes teve uma recuperação completa. Este estudo poe em evidencia a necessidade de maiores esforços na avaliação da causalidade, uma vez que a maioria não foi analisada. Mais estudos são necessários nesta área em Portugal.
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