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Authors
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Abstract(s)
Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative disease associated with the
loss of dopaminergic neurons in the Substantia Nigra pars compacta (SNpc) and the
abnormal accumulation of a-synuclein (a-syn) aggregates in the form of Lewy bodies and
Lewy neurites. As there is no cure for this disease and existing treatments often have
secondary symptoms, the development of new strategies to fight this neurodegenerative
disease is urgent. Recent evidence suggests that microRNAs (miRNAs) may be a possible
therapeutic solution for this disease. Their main function is to act as silencers in posttranslation, pairing with complementary messenger RNA (mRNA) and regulating their
stability and translation. The main objective of this thesis was to investigate whether
microRNA-106a (miRNA-106a) acts as a novel therapeutic agent in PD by protecting
dopaminergic neurons and counteracting motor functional deficits. In this study, an
animal model was used in which PD was induced by the stereotaxic injection with
neurotoxin 6-hydroxydopamine (6-OHDA) into the striatum (ST), followed by the
injection with miRNA-106a into the substantia nigra (SN). Seven days after the surgeries,
behavioral tests were performed to assess motor coordination and
immunohistochemistry was performed for tyrosine hydroxylase (TH), a marker of
dopaminergic neurons, to assess neuroprotection. Results obtained from behavioral
tests on the rotarod and the apomorphine test showed that mice treated with 6-OHDA
and miRNA-106a had improved motor behavior compared to mice treated with 6-OHDA
only. This motor improvement was accompanied by increased survival of dopaminergic
neurons, evidenced by an increase in the number of TH-positive neurons in the SN, as
well as an increase in the intensity and area of the stained region for TH in the ST. In
summary, these results suggest that miRNA-106a may have a neuroprotective effect on
dopaminergic neurons and is able to improve motor behavior in an animal model of PD.
A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela perda progressiva de neurónios dopaminérgicos na Substantia Nigra pars compacta (SNpc) e a acumulação anormal de agregados da proteína a-sinucleína (a-sin) sob a forma de corpos de Lewy e neurites de Lewy. Como não existe cura para esta doença e os tratamentos existentes apresentam sintomas secundários adversos, é importante desenvolver novas estratégias para combater esta doença neurodegenerativa. Evidências científicas recentes sugerem que os microRNAs (miRNAs) podem ser possíveis alvos terapêuticos para esta doença. A sua principal função é atuar como silenciadores na póstradução, emparelhando-se com RNA mensageiros (mRNA) complementares e regulando a sua estabilidade e tradução. O principal objetivo desta dissertação foi investigar se o microRNA-106a (miRNA-106a) pode atuar como um novo agente terapêutico na DP, protegendo os neurónios dopaminérgicos. Neste estudo, foi usado um modelo animal em que foi induzida a DP através de injeção estereotáxica no corpo estriado (ST) com a neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA), seguida da injeção na Substância Nigra (SN) com o miRNA-106a. Sete dias após as cirurgias foram realizados testes comportamentais para avaliar a coordenação motora e, posteriormente, foi realizada imunohistoquímica para a tirosina hidroxilase (TH), um marcador dos neurónios dopaminérgicos, para avaliar neuroprotecção. Os resultados obtidos com os testes de comportamento no rotarod e no teste de apomorfina mostram que os murganhos tratados com a 6-OHDA e o miRNA-106a apresentam uma melhoria no comportamento motor comparativamente com os murganhos tratados apenas com a 6- OHDA. Esta melhoria motora foi acompanhada pelo aumento da sobrevivência dos neurónios dopaminérgicos, comprovada pelo aumento do número de neurónios positivos para TH na SN, assim como um aumento da intensidade e da área da região corada para TH no ST. Em suma, estes resultados sugerem que o miRNA-106a poderá ter um efeito neuroprotetor nos neurónios dopaminérgicos e é capaz de induzir melhorias motoras num modelo da DP.
A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela perda progressiva de neurónios dopaminérgicos na Substantia Nigra pars compacta (SNpc) e a acumulação anormal de agregados da proteína a-sinucleína (a-sin) sob a forma de corpos de Lewy e neurites de Lewy. Como não existe cura para esta doença e os tratamentos existentes apresentam sintomas secundários adversos, é importante desenvolver novas estratégias para combater esta doença neurodegenerativa. Evidências científicas recentes sugerem que os microRNAs (miRNAs) podem ser possíveis alvos terapêuticos para esta doença. A sua principal função é atuar como silenciadores na póstradução, emparelhando-se com RNA mensageiros (mRNA) complementares e regulando a sua estabilidade e tradução. O principal objetivo desta dissertação foi investigar se o microRNA-106a (miRNA-106a) pode atuar como um novo agente terapêutico na DP, protegendo os neurónios dopaminérgicos. Neste estudo, foi usado um modelo animal em que foi induzida a DP através de injeção estereotáxica no corpo estriado (ST) com a neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA), seguida da injeção na Substância Nigra (SN) com o miRNA-106a. Sete dias após as cirurgias foram realizados testes comportamentais para avaliar a coordenação motora e, posteriormente, foi realizada imunohistoquímica para a tirosina hidroxilase (TH), um marcador dos neurónios dopaminérgicos, para avaliar neuroprotecção. Os resultados obtidos com os testes de comportamento no rotarod e no teste de apomorfina mostram que os murganhos tratados com a 6-OHDA e o miRNA-106a apresentam uma melhoria no comportamento motor comparativamente com os murganhos tratados apenas com a 6- OHDA. Esta melhoria motora foi acompanhada pelo aumento da sobrevivência dos neurónios dopaminérgicos, comprovada pelo aumento do número de neurónios positivos para TH na SN, assim como um aumento da intensidade e da área da região corada para TH no ST. Em suma, estes resultados sugerem que o miRNA-106a poderá ter um efeito neuroprotetor nos neurónios dopaminérgicos e é capaz de induzir melhorias motoras num modelo da DP.
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Keywords
Comportamento Motor Doença de Parkinson Microrna-106a Micrornas Neurónios Dopaminérgicos Neuroproteção