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The role of STEAP1 in the sensitivity of C4-2B prostate cancer cells to taxane-based chemotherapy

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Abstract(s)

Prostate cancer (PCa) is the third-leading cause of cancer death in men worldwide. As a precursor to PCa, prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) lesions are defined as a preneoplastic growth of the prostate that could develop into carcinoma and metastatic disease. The Six Transmembrane Epithelial Antigen of the Prostate 1 (STEAP1) is a prostate-specific cell-surface antigen, almost exclusively expressed on the secretory epithelium of the prostate tissue. However, this protein is known to be overexpressed in several types of cancer, including PCa. The STEAP1 protein is found on cell-cell junctions and acts as an ion channel or transporter of small molecules, indicating that this protein plays an important role in cell communication. In cancer, STEAP1 overexpression has been associated with inhibition of apoptosis, enhancement of cell proliferation, migration, and invasion, as well as induction of epithelial to mesenchymal transition. Furthermore, a link between overexpression of STEAP1 and poor prognosis in PCa has also been found. The most common approach for metastatic castration-resistant PCa treatment is the sequential prescription of single-agent therapies. Among those agents are the so-called taxane-based chemotherapeutics, a category of highly useful antineoplastic drugs, which includes paclitaxel, docetaxel, and cabazitaxel. However, as the disease progresses, patients become resistant to treatment. Currently, up to 90 % of cancerrelated deaths are due to the emergence of drug resistance. Nonetheless, combined therapies have been explored in an attempt to overcome the resistance and improve the therapeutic effectiveness. This study aimed to assess the sensitivity of PCa cells to taxane-based drugs when the STEAP1 gene is silenced, as well as to evaluate the expression of STEAP1 in response to the same drugs. C4-2B cells were selected to be transfected with a specific siRNA against the STEAP1 gene or with a scramble siRNA sequence. Wild-type and STEAP1-knockdown C4-2B cells were treated with paclitaxel, docetaxel, or cabazitaxel, and STEAP1 expression and cell viability were evaluated. The results showed that STEAP1 knockdown or taxane-based treatment significantly reduced the viability of PCa cells. However, the effect was reversed when the drugs were combined with STEAP1 knockdown, where the cell viability of C4-2B cells increased. This study demonstrated that STEAP1 expression levels might influence the response of PCa cells to chemotherapeutics drugs. Moreover, it seems that the use of paclitaxel, docetaxel, or cabazitaxel is more effective in PCa cells that overexpress STEAP1.
O cancro da próstata (PCa) é a terceira causa de morte por cancro nos homens em todo o mundo. Sabe-se que o PCa tem início com a formação de lesões precursoras chamadas neoplasia intraepitelial prostática (PIN). Com o tempo, essas lesões evoluem para um carcinoma confinado à próstata e, depois de um longo processo, podem progredir para a fase de invasão e metastização. O gene Six Transmembrane Epithelial Antigen of the Prostate 1 (STEAP1) codifica um antigénio de superfície celular específico da próstata, expresso quase exclusivamente no epitélio secretor do tecido prostático. No entanto, sabe-se que esta proteína é sobre-expressa em diversos tipos de cancro, incluindo no PCa. A STEAP1 encontra-se nas junções celulares e pode atuar como um canal iónico ou um transportador de moléculas pequenas, indicando um importante papel na comunicação celular. No cancro, a sobreexpressão da STEAP1 tem sido associada à inibição da apoptose, aumento da proliferação celular, da migração, e da invasão. Para além disso, também foi encontrada uma relação entre a sobre-expressão da STEAP1 e um pior prognóstico. A abordagem mais comum para o tratamento do PCa resistente à castração é o tratamento sequencial de monoterapias. Entre essas classes de agentes estão os chamados quimioterápicos à base de taxanos, uma categoria de fármacos antineoplásicos de grande utilidade, que inclui o paclitaxel, docetaxel e cabazitaxel. No entanto, com a progressão da doença, os pacientes tornam-se resistentes ao tratamento. Atualmente, até 90 % das mortes relacionadas com o cancro devem-se ao aparecimento da resistência aos medicamentos. No entanto, as terapias combinadas têm sido exploradas na tentativa de superar a resistência e melhorar a eficácia terapêutica. Este estudo teve como objetivo avaliar a sensibilidade das células de PCa aos fármacos à base de taxano quando o gene STEAP1 é silenciado, bem como avaliar a expressão da STEAP1 em resposta aos mesmos fármacos. As células C4-2B foram selecionadas para serem transfectadas com um siRNA específico para o gene STEAP1 ou com uma sequência aleatória de siRNA. As células C4-2B do grupo controlo e do grupo STEAP1-knockdown foram tratadas com paclitaxel, docetaxel ou cabazitaxel, e a expressão da STEAP1, assim como a viabilidade celular, foram avaliadas. Os resultados mostraram que o silenciamento do gene STEAP1, bem como o tratamento à base de taxanos reduziram significativamente a viabilidade das células C4-2B. No entanto, o efeito foi revertido quando os fármacos foram combinados com o silenciamento da STEAP1, onde ocorreu um aumento da viabilidade celular. Este estudo demonstrou que os níveis de expressão da STEAP1 podem influenciar a resposta das células de PCa aos fármacos quimioterápicos. Para além disso, parece que o uso de paclitaxel, docetaxel ou cabazitaxel é mais eficaz nas células de PCa quando sobre-expressam a proteína STEAP1.

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Cabazitaxel Cancro da Próstata Docetaxel Paclitaxel Steap1

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