Pharmacovigilance study of certain new classes of targeted antineoplastic therapies

Jesus, Mafalda Martins de

Publication

Pharmacovigilance study of certain new classes of targeted antineoplastic therapies

2024-06-19Doctoral thesis

datacite.subject.fos	Ciências Médicas::Ciências da Saúde::Ciências Farmacêuticas	pt_PT
dc.contributor.advisor	Morgado, Manuel Augusto Nunes Vicente Passos
dc.contributor.advisor	Duarte, Ana Paula Coelho
dc.contributor.author	Jesus, Mafalda Martins de
dc.date.accessioned	2024-07-15T16:31:09Z
dc.date.available	2024-07-15T16:31:09Z
dc.date.issued	2024-06-19
dc.description.abstract	Cancer is considered one of the most devastating causes of death in the world. Innovative and targeted therapies have become urgent in the treatment of cancer. Examples of these therapies include the following therapeutic classes: poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi), cyclin-dependent kinase inhibitors (CDK4/6 inhibitors) and tyrosine kinase inhibitors (TKIs). These therapies are generally associated with better patient outcomes, with greater specificity and fewer side effects, particularly on healthy tissues. However, the literature reveals a significant list of adverse effects associated with these drugs, which can lead to changes in the chemotherapy regimens, discontinuation of therapy and, ultimately, death. Several domains are affected, including the hematological, gastrointestinal, metabolic, and cognitive domain, among others. In addition, many of these drugs are approved in an accelerated manner, with minimal clinical benefit and an unknown risk of adverse effects in the general population. Pharmacovigilance of anticancer therapies is fundamental. The detection and management of adverse drug reactions (ADR) can improve the safety of cancer patients and help healthcare professionals identify possible undocumented ADR during clinical trials. In this context, this thesis focuses essentially on the pharmacovigilance of targeted anticancer drugs namely: olaparib, niraparib and talazoparib, which belong to the PARPi class; palbociclib, ribociclib and abemaciclib, which belong to the CDK4/6 inhibitors class; and cabozantinib and lorlatinib, which belong to the TKIs class. Through a retrospective, descriptive and statistical analysis, pharmacovigilance data from the Portuguese Pharmacovigilance System and the EudraVigilance database was collected and analyzed. Variables such as sex, age group, reporter group, geographic origin, individual cases reported by system organ classes, outcome, seriousness, seriousness criteria, most reported preferred terms (PTs) (20 most reported PTs were considered), action taken, number of concomitant medicines per individual case safety report and clinical indications were considered. Hematological disorders were highly associated with PARPi and CDK4/6 inhibitors, particularly anemia, neutropenia, thrombocytopenia, and leukopenia. In addition, metabolic disorders were mainly associated with lorlatinib and hormonal disorders such as hypothyroidism were very common in patients taking cabozantinib. Pneumonitis was associated with olaparib, and some cases of peripheral neuropathy were associated with palbociclib. In general, most cases were reported as serious and were characterized as having an unknown outcome Fatal cases were associated with all three therapeutic classes studied, particularly with CDK4/6 inhibitors. New knowledge about ADR of targeted therapies may help to define timely management and prevention measures and contribute to better develop guidelines on warnings and precautions to be taken when using these drugs. Pharmacovigilance actions become imperative in improving the quality of life of cancer patients at such a critical time in their lives.	pt_PT
dc.description.abstract	O cancro é considerado uma das principais causas de morte em todo o mundo. Em 2020, os dados sugerem 19.3 milhões de novos casos de todos os tipos de cancro e cerca de 10 milhões de mortes. Estima-se que a incidência desta doença aumente significativamente nos próximos anos, particularmente em camadas mais jovens da população. Nas últimas décadas, terapias farmacológicas inovadoras têm emergido em alternativa à quimioterapia convencional, com destaque para as terapias direcionadas. Genericamente, as terapias direcionadas podem incluir como alvos moleculares fatores de crescimento, moléculas de sinalização, proteínas do ciclo celular, moduladores da apoptose, moléculas que promovem a angiogénese, entre outros. São exemplos destas terapias direcionadas as seguintes classes terapêuticas farmacológicas: inibidores da poli(ADP-ribose) polimerase (PARPi), inibidores das cinases dependentes de ciclina (inibidores CDK4/6) e inibidores das tirosinacinases. Estas classes terapêuticas envolvem inúmeras indicações clínicas tais como cancro do ovário, mama, próstata, pulmão, hepático, entre outros. Os PARPi competem com o local de ligação do cofator da enzima PARP, impedindo a reparação do ADN e, consequentemente, induzem a morte celular das células cancerígenas. Quatro inibidores integram esta classe, tais como: olaparib, rucaparib, niraparib e talazoparib. Os inibidores CDK4/6 atuam particularmente na formação do complexo CDK4/6 – ciclina D, impedindo a progressão do ciclo celular, da fase G1 para a fase S. Atualmente, desta classe terapêutica fazem parte três inibidores, palbociclib, ribociclib e abemaciclib. Em adição, os inibidores das tirosinacinases competem com o ATP, impedindo a transferência de grupos fosfato do mesmo para um susbstrato específico. Estes inibidores atuam interrompendo as vias de transdução do sinal das proteínas cinase através da sua inibição. Esta classe é representada por vários inibidores já aprovados, tendo sido abordados no presente trabalho o cabozantinib e o lorlatinib. Adicionalmente à sua especificidade de atuação que se traduz numa maior eficácia, outro benefício destas terapias reside na minimização de efeitos adversos fora do alvo, causados em tecidos normais, quando comparadas com os fármacos convencionais quimioterápicos. No entanto, a literatura revela que são atribuídos aos mesmos uma lista significativa de efeitos adversos podendo causar alterações no esquema quimioterápico, descontinuação da terapêutica e, em última instância, a morte. Diversos domínios são afetados tais como o domínio hematológico, gastrointestinal, metabólico, cognitivo, entre outros. Note-se que, muitos destes fármacos são aprovados de forma acelerada, permitindo o seu uso clínico com um benefício clínico mínimo e risco desconhecido de efeitos adversos na população em geral. Desta forma, é de reforçar a importância de estudos clínicos num contexto real de ambulatório e ambiente hospitalar. Neste contexto, a farmacovigilância destas terapias anticancerígenas é fundamental, permitindo, através da deteção e gestão de reações adversas a medicamentos (RAMs), melhorar a segurança dos doentes oncológicos e auxiliar os profissionais de saúde a identificar possíveis RAMs não documentadas durante o decorrer dos ensaios clínicos. De facto, elevadas incidências para algumas RAMs podem ocorrer, assim como reações adversas raras e de manifestação tardia. Ademais, em oncologia, a subnotificação de RAMs é um fenómeno comum, justificado pelo seu carácter de inevitabilidade. Esta tese de doutoramento foca essencialmente o estudo da farmacovigilância de terapêuticas direcionadas, incluindo fármacos como: olaparib, niraparib e talazoparib (pertencentes à categoria dos PARPi); palbociclib, ribociclib e abemaciclib (pertencentes à categoria dos inibidores CDK4/6) e, por último, cabozantinib e lorlatinib (integrantes da classe dos inibidores das tirosinacinases). Dados de farmacovigilância provenientes do Sistema Português de Farmacovigilância e da base de dados EudraVigilance foram recolhidos e analisados, segundo uma análise retrospectiva, descritiva e estatística. Variáveis como o género, idade, repórter da RAM, localização geográfica da RAM, sistema afetado pela RAM, outcome da RAM, gravidade, critérios de gravidade, RAMs mais reportadas (foram consideradas as 20 RAMs mais reportadas), ação tomada, número de fármacos concomitantes e principal indicação clínica foram consideradas. Como principais resultados verificou-se que, maioritariamente, as mulheres na idade adulta e idosa são o grupo mais reportado. Distúrbios hematológicos estão muito associados à classe dos PARPi e dos inibidores CDK4/6, tais como anemia, neutropenia, trombocitopenia e leucopenia. Relativamente à classe dos inibidores das tirosinacinases estudados foram reportados com maior frequência distúrbios metabólicos, em particular associados ao lorlatinib, e distúrbios hormonais, associados ao cabozantinib. Pneumonite foi identificada em associação ao olaparib assim como alguns casos de neuropatia periférica foram associados ao palbociclib. Na generalidade, a maioria dos casos foi reportado como grave, traduzindo-se num outcome desconhecido. Casos fatais foram identificados nas três classes terapêuticas, em particular nos inibidores CDK4/6. A participação de todos os profissionais de saúde na notificação de RAMs torna-se, assim, necessária. Novos conhecimentos sobre RAMs dos fármacos pode, atempadamente, auxiliar na definição de medidas de gestão e prevenção das mesmas, bem como contribuir para a emissão, pelas autoridades de saúde competentes, de guidelines relativas a alertas e precauções a ter na utilização destes medicamentos. Realça-se, também, a importância da farmacovigilância na melhoria da qualidade de vida destes doentes, essencial num período tão crítico das suas vidas.	pt_PT
dc.identifier.tid	101687699	pt_PT
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10400.6/14448
dc.language.iso	eng	pt_PT
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/	pt_PT
dc.subject	Oncologia	pt_PT
dc.subject	Farmacovigilância	pt_PT
dc.subject	Terapias direcionadas	pt_PT
dc.subject	Inibidores da poli(ADP-ribose) polimerase	pt_PT
dc.subject	Inibidores CDK4/6	pt_PT
dc.subject	Inibidores das tirosinacinases	pt_PT
dc.subject	Reações adversas a medicamentos	pt_PT
dc.subject	Segurança do doente	pt_PT
dc.title	Pharmacovigilance study of certain new classes of targeted antineoplastic therapies	pt_PT
dc.type	doctoral thesis
dspace.entity.type	Publication
person.familyName	Martins de Jesus
person.givenName	Mafalda
person.identifier.ciencia-id	1A1F-9757-AAF5
rcaap.rights	openAccess	pt_PT
rcaap.type	doctoralThesis	pt_PT
relation.isAuthorOfPublication	c228ac4c-4b3f-4c19-9ea3-d7aa7e5937fa
relation.isAuthorOfPublication.latestForDiscovery	c228ac4c-4b3f-4c19-9ea3-d7aa7e5937fa
thesis.degree.name	Doutoramento em Ciências Farmacêuticas	pt_PT