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Híbridos de Biginelli com potencial ação para o melanoma
| datacite.subject.fos | Ciências Médicas::Ciências Biomédicas | |
| dc.contributor.advisor | Matias, Mariana Ruivo | |
| dc.contributor.advisor | Silvestre, Samuel Martins | |
| dc.contributor.author | Mateia, Ana Carolina Passos | |
| dc.date.accessioned | 2025-11-21T16:02:43Z | |
| dc.date.available | 2025-11-21T16:02:43Z | |
| dc.date.issued | 2025-07-04 | |
| dc.description.abstract | O melanoma é a principal causa de morte relacionada com o cancro de pele e apresenta taxas de incidência e mortalidade crescentes. O tratamento do melanoma beneficia de várias opções terapêuticas como cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia direcionada e imunoterapia. No entanto, devido ao facto do melanoma apresentar uma elevada resistência aos tratamentos atualmente utilizados, é imperativo descobrir e desenvolver novas abordagens terapêuticas que se revelem mais eficientes e seguras. Neste contexto, a hibridação molecular tem-se revelado uma abordagem encorajadora no desenvolvimento de novos fármacos com potencial ação anticancerígena. Esta estratégia consiste na fusão covalente de dois ou mais farmacóforos para criar uma única molécula que apresenta múltiplos mecanismos de ação. Deste modo, neste estudo, é proposta a síntese de diversos híbridos, tendo como base a reação de Biginelli. Esta reação multicomponente baseia-se na ciclocondensação entre um aldeído, um ßcetoéster/acetilacetona e ureia/tioureia, da qual se podem obter diversos híbridos de Biginelli com uma ampla diversidade de atividades biológicas, nomeadamente anticancerígena. Assim, com o intuito de desenvolver novos compostos antitumorais, procedeu-se com sucesso à síntese de doze híbridos de Biginelli, combinando o farmacóforo 3,4-dihidropirimidin-2-(1H)-ona/tiona, com o núcleo tiofeno ou furano. A atividade antiproliferativa, em diferentes linhas celulares, bem como a atividade inibitória da xantina oxidase e atividade antioxidante, foram avaliadas de forma a elucidar a potencial ação de cada molécula. Na sua generalidade, os compostos revelaram ser seletivos, tendo-se verificado que a presença de átomos de cloro nas moléculas pode ser importante para a sua atividade anti-proliferativa nas células humanas de melanoma (SK-MEL-28), sem comprometer, de forma significativa, a viabilidade dos fibroblastos normais da derme humana (NHDF). De entre os compostos testados (incluindo aqueles que foram sintetizados neste projeto e outros análogos que já tinham demonstrado atividade noutras linhas celulares), o CM 8 e CM 11, ambos derivados de tiofeno, e MM 55, derivado diclorado de benzeno, revelaram ser os mais promissores, tendo demonstrado citotoxicidade acentuada nas células SK-MEL-28 (IC50=1,28 e 1,71 µM, respetivamente para CM8 e CM 11 e IC50<0,01 µM para MM 55). Para além disso, estes compostos não apresentaram atividade anti-proliferativa relevante nas células NHDF (IC50=35,14, 55,89 e 100,4 µM, respetivamente), o que se traduz num índice de seletividade bastante elevado. De seguida, um estudo preliminar do potencial mecanismo de ação anti-proliferativa demonstrou que a atividade inibitória da xantina oxidase foi inferior a 20%, com destaque para os derivados com uma cadeia lateral maior, quer de tiofeno (ex, MM96 e MM 106, com inibição de 18,77 e 18,71%), quer de furano (ex, MM 93 e MM 99 com inibição de 18,14 e 17,62%, respetivamente). Adicionalmente, através da avaliação da ação antioxidante dos compostos, verificou-se que eles podem desempenhar a sua atividade anti-proliferativa, pelo menos em parte, através da sua ação oxidante. Foi ainda possível verificar que os derivados diclorados (MM 54, MM 55, MM 56, MM 57 e MM 81) foram aqueles que exibiram menor atividade oxidante. No geral, este estudo demonstrou que os híbridos de Biginelli testados exibem potencial anti-melanoma e que poderão servir de base para investigações futuras. De facto, os híbridos poderão ser otimizados com base nos resultados obtidos, tendo em consideração o potencial demonstrado pelos derivados diclorados e tiofeno. Para além disso, será também relevante realizar ensaios que clarifiquem o(s) mecanismo(s) de ação destes candidatos a fármacos. | por |
| dc.description.abstract | Melanoma is the leading cause of death related to skin cancer and has increasing incidence and mortality rates. Melanoma treatment benefits from several therapeutic options, such as surgery, radiotherapy, chemotherapy, targeted therapy and immunotherapy. However, as melanoma is highly resistant to currently used treatments, it is imperative to discover and develop new therapeutic approaches that prove to be more efficient and safe. In this context, molecular hybridization has proven to be an encouraging approach in the development of new drugs with potential anticancer action. This strategy consists of the covalent fusion of two or more pharmacophores to create a single molecule that presents multiple mechanisms of action. Thus, in this study, the synthesis of several hybrids is proposed, based on the Biginelli reaction. This multicomponent reaction is based on the cyclocondensation between an aldehyde, a ß-ketoester/acetylacetone and urea/thiourea, from which several Biginelli hybrids with a wide diversity of biological activities, namely anticancer, can be obtained. Thus, with the aim of developing new antitumor compounds, twelve Biginelli hybrids were successfully synthesized, combining the pharmacophore 3,4-dihydropyrimidin-2- (1H)-one/thione with the thiophene or furan nucleus. The antiproliferative activity in different cell lines, as well as the xanthine oxidase inhibitory activity and the antioxidant activity, were evaluated in order to elucidate the potential action of each molecule. In general, the compounds were selective, and it was found that the presence of chlorine atoms in the molecules may be important for their antiproliferative activity in human melanoma cells (SK-MEL-28), without significantly compromising the interventions of normal human dermal fibroblasts (NHDF). Among the compounds tested (including those that were synthesized in this project and other analogs that had already demonstrated activity in other cell lines), CM 8 and CM 11, both thiophene derivatives, and MM 55, a dichlorinated benzene derivative, proved to be the most promising, having demonstrated marked cytotoxicity in SK-MEL-28 cells (IC50=1.28 and 1.71 µM, respectively for CM8 and CM 11 and IC50<0.01 µM for MM 55). Furthermore, these compounds did not have relevant antiproliferative activity in NHDF cells (IC50=35.14, 55.89 and 100.4 µM, respectively), which translates into a very high selectivity index. Subsequently, a preliminary study of the potential antiproliferative mechanism of action demonstrated that the inhibitory activity of xanthine oxidase was less than 20%, with emphasis on the derivatives with a larger side chain, either thiophene (e.g., MM 96 and MM 106, with inhibition of 18.77 and 18.71%), or furan (e.g., MM 93 and MM 99 with inhibition of 18.14 and 17.62%, respectively). Additionally, by evaluating the antioxidant action of the compounds, it was ensured that they can perform their antiproliferative activity, at least in part, through their oxidizing action. It was also possible to verify that the dichlorinated results (MM 54, MM 55, MM 56, MM 57 and MM 81) were those that exhibited the lowest oxidizing activity. Overall, this study demonstrated that the Biginelli hybrids tested have antimelanoma potential and could serve as a basis for future investigations. In fact, the hybrids could be optimized based on the results obtained, taking into account the potential demonstrated by dichlorides and thiophene. In addition, it will also be relevant to conduct trials that clarify the mechanism(s) of action of these drug candidates. | eng |
| dc.identifier.tid | 204036747 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10400.6/19350 | |
| dc.language.iso | por | |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ | |
| dc.subject | Melanoma | |
| dc.subject | Quimioterapia | |
| dc.subject | Moléculas Híbridas | |
| dc.subject | Reação De Biginelli | |
| dc.subject | Di-Hidropirimidinona/Tiona | |
| dc.subject | Tiofeno | |
| dc.subject | Furano | |
| dc.subject | Chemotherapy | |
| dc.subject | Hybrid Molecules | |
| dc.subject | Biginelli Reaction | |
| dc.subject | Dihydropyrimidinone/Thione | |
| dc.subject | Thiophene | |
| dc.subject | Furan | |
| dc.title | Híbridos de Biginelli com potencial ação para o melanoma | por |
| dc.type | master thesis | |
| dspace.entity.type | Publication | |
| thesis.degree.name | 2º Ciclo em Ciências Biomédicas |
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