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Fatores de risco genético para adenomas hipofisários: Uma análise nacional, multicêntrica, genética e clínica
| datacite.subject.fos | Ciências Médicas::Outras Ciências Médicas | |
| datacite.subject.sdg | 03:Saúde de Qualidade | |
| dc.contributor.advisor | Lemos, Manuel Carlos Loureiro de | |
| dc.contributor.advisor | Gonçalves, Catarina Inês Nunes Pires | |
| dc.contributor.author | Gaspar, Leonor Isabel Mesquita | |
| dc.date.accessioned | 2025-07-02T10:07:50Z | |
| dc.date.available | 2025-07-02T10:07:50Z | |
| dc.date.issued | 2025-06-04 | |
| dc.description.abstract | Os adenomas hipofisários representam, aproximadamente, 10-15% do total dos tumores intracranianos. A prevalência destes tumores foi estimada em 1:1000 na população geral, sendo mais frequentemente diagnosticados entre os 40-60 anos de idade. Estes tumores são monoclonais, tipicamente benignos e de crescimento lento, no entanto podem estar associados a um aumento da morbilidade e mortalidade através da sobreprodução hormonal e dos efeitos de massa resultantes da compressão das estruturas adjacentes ao tumor. Os tumores hipofisários mais frequentes são os prolactinomas, seguido pelos adenomas hipofisários não funcionantes. Os mecanismos subjacentes à tumorigénese hipofisária não são ainda totalmente conhecidos, pelo que uma melhor compreensão desta questão ajudará a gerir a doença. O aumento do risco associado a mutações em genes como o AIP, MEN1, CDKN1B e PRKAR1A, fornece evidências de uma predisposição genética para adenomas hipofisários familiares. A grande maioria dos adenomas hipofisários (cerca de 95%) ocorre num contexto esporádico e na ausência de predisposição genética conhecida. No entanto, três polimorfismos (rs2359536, rs10763170 e rs17083838) foram significativamente associados a adenomas hipofisários esporádicos na população Chinesa Han. O objetivo geral desta tese foi realizar um estudo de âmbito multicêntrico nacional, acerca dos fatores de risco genético para o desenvolvimento de adenomas hipofisários familiares e esporádicos, de forma a ampliar o conhecimento sobre a tumorigénese hipofisária. Numa primeira fase desta tese, foi construída uma base de dados com todas as variantes germinativas identificadas no gene AIP publicadas em casos esporádicos e familiares de adenomas hipofisários, até à data, a nível mundial. Nesta revisão, foram identificadas e avaliadas, ao nível da sua patogenicidade, um total de 158 mutações germinativas entre 562 doentes com adenomas hipofisários esporádicos ou familiares. Estas variantes estavam localizadas em toda a região codificadora e nas regiões de splicing do gene AIP. A patogenicidade de todas as variantes germinativas publicadas foi categorizada de acordo com os critérios da American College of Medical Genetic and Genomics (ACMG), utilizando todos os dados disponíveis. Do número total de doentes, 35,4% apresentavam variantes patogénicas e 24,0% apresentavam variantes provavelmente patogénicas. Na segunda fase desta tese foi determinada a frequência de mutações germinativas do gene AIP em doentes portugueses com macroadenomas hipofisários esporádicos de início precoce. Para isso, foi sequenciado o gene AIP em 218 doentes com macroadenomas hipofisários esporádicos diagnosticados antes dos 40 anos. Foram identificadas variantes raras em heterozigotia neste gene em 18 (8,3%) doentes. No entanto, apenas quatro (1,8%) doentes apresentavam variantes patogénicas. Estas variantes compreendiam duas mutações já conhecidas (p.Arg81* e p.Leu115Trpfs*41) e duas mutações novas (p.Ser53Thrfs*36, e p.Glu246*). Estes quatro doentes tinham sido diagnosticados com somatotrofinoma em idades compreendidas entre os 14 e os 25 anos. A frequência de variantes patogénicas no gene AIP em doentes com idade inferior a 30 anos foi de 3,4% e com idade inferior a 18 anos foi de 5%, respetivamente. A frequência de mutações no gene AIP nesta coorte de doentes portugueses foi inferior à de outros estudos. A identificação de novas variantes no gene AIP expande o espetro das causas genéticas dos adenomas hipofisários e pode ajudar a compreender o papel das mutações neste gene nos mecanismos moleculares subjacentes à tumorigénese hipofisária. A terceira fase desta tese consistiu em identificar mutações germinativas num conjunto específico de 29 genes, descritos na literatura como tendo mutações germinativas em doentes com adenomas hipofisários, numa coorte de doentes portugueses diagnosticados com adenomas hipofisários esporádicos de início precoce. Para isso, foi feita a sequenciação completa do exoma em 225 doentes com macroadenomas hipofisários esporádicos diagnosticados até aos 40 anos de idade. Foram identificadas 154 variantes raras em 25 dos 29 genes. Destas foram identificadas três variantes patogénicas e 13 variantes provavelmente patogénicas, nos genes AIP, CDH23, MEN1, MSH2, PMS2, SDHB, TP53 e VHL, em 7,1% dos doentes. Nos doentes diagnosticados com idades inferiores a 30 e 18 anos, a frequência de mutações foi de 9,0% e 12%, respectivamente. Esta é, até à data, a maior análise multigénica de doentes com macroadenomas hipofisários esporádicos de início jovem. Confirmámos que o AIP é o gene mais frequentemente envolvido, mas também descobrimos causas genéticas mais raras de adenomas hipofisários, incluindo a primeira confirmação independente de um papel do gene CDH23. Na última fase desta tese foi avaliada a associação de três polimorfismos comuns próximos dos genes NEBL (rs2359536), PCDH15 (rs10763170) e CDK8 (rs17083838) à suscetibilidade a adenomas hipofisários esporádicos na população portuguesa. Foram determinadas as frequências genotípicas e alélicas de 570 casos e 546 controlos. O alelo minor CDK8 rs17083838 (alelo A) foi significativamente associado a adenomas hipofisários esporádicos. As variantes NEBL rs2359536 e PCDH15 rs10763170 não foram associadas a risco geral para a doença, embora tenha sido observada uma associação significativa entre o alelo minor PCDH15 rs10763170 (alelo T) e somatotrofinomas. Estes resultados sugerem que a variante CDK8 rs17083838, e possivelmente a variante PCDH15 rs10763170, podem aumentar a suscetibilidade a adenomas hipofisários esporádicos na população portuguesa. Concluindo, diferentes estratégias foram desenvolvidas e implementadas, ao longo desta tese, de forma a determinar quais os fatores de risco genético mais associados ao desenvolvimento de adenomas hipofisários esporádicos e familiares. Estes resultados são importantes sob o ponto de vista científico não só para uma melhor compreensão do panorama genético dos adenomas hipofisários, como também abrem portas para novas estratégias de rastreio genético direcionadas, oferecendo conhecimentos fundamentais para a gestão personalizada dos macroadenomas hipofisários de início precoce. | por |
| dc.description.abstract | Pituitary adenomas account for approximately 10-15% of all intracranial tumors. The prevalence of these tumors has been estimated at 1:1000 in the general population, and they are most frequently diagnosed between the ages of 40 and 60. These tumors are monoclonal, typically benign and slow-growing, however they can be associated with increased morbidity and mortality through hormonal overproduction and mass effects resulting from the compression of structures adjacent to the tumor. The most common pituitary tumors are prolactinomas, followed by non-functioning pituitary adenomas. The mechanisms underlying pituitary tumorigenesis are not yet completely known, so a better understanding of this issue will help manage the disease. The increased risk associated with mutations in genes such as AIP, MEN1, CDKN1B and PRKAR1A provides evidence of a genetic predisposition to familial pituitary adenomas. The vast majority of pituitary adenomas (around 95%) occur in a sporadic context and in the absence of a known genetic predisposition. However, three polymorphisms (rs2359536, rs10763170 and rs17083838) were significantly associated with sporadic pituitary adenomas in the Han Chinese population. The general aim of this thesis was to carry out a nationwide multicenter study on the genetic risk factors for the development of familial and sporadic pituitary adenomas, in order to expand the knowledge about pituitary tumorigenesis. In the first phase of this thesis, a database was built with all the germline variants in the AIP gene in sporadic and familial cases of pituitary adenomas published to date. In this review, a total of 158 germline mutations were identified and assessed for pathogenicity among 562 patients with sporadic or familial pituitary adenomas. These variants were located in the entire coding region and in the splicing regions of the AIP gene, with more than 60 variants resulting in a deletion of the C-terminus region of the AIP protein. The pathogenicity of all published germline variants was categorized according to American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) criteria, using all available data. Of the total number of patients, 35.4% had pathogenic variants and 24.0% had probably pathogenic variants. In the second phase of this thesis, the frequency of germline mutations in the AIP gene in Portuguese patients with early-onset sporadic pituitary macroadenomas was determined. To fulfill this, the AIP gene was sequenced in 218 patients with sporadic pituitary macroadenomas diagnosed before the age of 40. Rare heterozygous variants in this gene were identified in 18 (8.3%) patients. However, only four (1.8%) patients had pathogenic variants. These variants included two known mutations (p.Arg81* and p.Leu115Trpfs*41) and two new mutations (p.Ser53Thrfs*36, and p.Glu246*). All four patients had been diagnosed with somatotrophinoma between the ages of 14 and 25. The frequency of pathogenic variants in the AIP gene in patients under the age of 30 was 3.4% and under the age of 18 was 5%, respectively. The frequency of mutations in the AIP gene in this cohort of Portuguese patients was lower than in other studies. The identification of new variants in the AIP gene expands the spectrum of genetic causes of pituitary adenomas and may help to understand the role of mutations in this gene in the molecular mechanisms underlying pituitary tumorigenesis. The third phase of this thesis consisted of identifying germline mutations in a specific set of 29 genes, described in the literature as having germline mutations in patients with pituitary adenomas, in a cohort of Portuguese patients diagnosed with young onset sporadic pituitary adenomas. To this end, whole exome sequencing was carried out on 225 patients with sporadic pituitary macroadenomas diagnosed up to the age of 40. We identified 154 rare variants in 25 out of the 29 analyzed genes. These variants include three pathogenic and 13 likely pathogenic variants, in the AIP, CDH23, MEN1, MSH2, PMS2, SDHB, TP53 and VHL genes, in 7.1% of patients. In patients diagnosed under the age of 30 and 18, the frequency of mutations was 9.0% and 12%, respectively. This is, to date, the largest multigenic analysis of patients with young onset sporadic pituitary macroadenomas. We confirmed that AIP is the most frequently involved gene, but we also discovered rarer genetic causes of pituitary adenomas, including the first independent confirmation of a role for the CDH23 gene. The last phase of this thesis assessed the association of three common polymorphisms close to the NEBL (rs2359536), PCDH15 (rs10763170) and CDK8 (rs17083838) genes with susceptibility to sporadic pituitary adenomas in the Portuguese population. The genotype and allele frequencies of 570 cases and 546 controls were determined. The CDK8 rs17083838 minor allele (A allele) was significantly associated with sporadic pituitary adenomas. The NEBL rs2359536 and PCDH15 rs10763170 variants were not associated with overall risk for the disease, although a significant association was observed between the PCDH15 rs10763170 minor allele (T allele) and somatotrophinomas. These results suggest that the CDK8 rs17083838 variant, and possibly the PCDH15 rs10763170 variant, may increase susceptibility to sporadic pituitary adenomas in the Portuguese population. In conclusion, different strategies were developed and implemented throughout this thesis in order to determine which genetic risk factors are most associated with the development of sporadic and familial pituitary adenomas. These results are important from a scientific point of view not only for a better understanding of the genetic landscape of pituitary adenomas, but also open the door to new targeted genetic screening strategies, offering fundamental knowledge for the personalized management of young onset pituitary macroadenomas. | por |
| dc.description.sponsorship | Este trabalho foi financiado pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT) através da Bolsa de Doutoramento SFRH/BD/147160/2019 e dos projetos PTDC/MECMET/29489/2017 e UIDB/00709/2020. | |
| dc.identifier.tid | 101650450 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10400.6/18875 | |
| dc.language.iso | por | |
| dc.relation | Health Sciences Research Centre | |
| dc.relation | Genetic risk factors for pituitary adenomas: a national, multicenter, genetic and clinical analysis | |
| dc.relation | Genetic risk factors for pituitary adenomas: a national, multicenter, genetic and clinical analysis | |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ | |
| dc.subject | Endocrinologia | |
| dc.subject | Adenomas Hipofisários | |
| dc.subject | Genética | |
| dc.subject | Mutação | |
| dc.subject | Hipófise | |
| dc.subject | Endocrinology | |
| dc.subject | Pituitary adenomas | |
| dc.subject | Genetics | |
| dc.subject | Mutation | |
| dc.subject | Pituitary | |
| dc.title | Fatores de risco genético para adenomas hipofisários: Uma análise nacional, multicêntrica, genética e clínica | por |
| dc.type | doctoral thesis | |
| dspace.entity.type | Publication | |
| oaire.awardTitle | Health Sciences Research Centre | |
| oaire.awardTitle | Genetic risk factors for pituitary adenomas: a national, multicenter, genetic and clinical analysis | |
| oaire.awardTitle | Genetic risk factors for pituitary adenomas: a national, multicenter, genetic and clinical analysis | |
| oaire.awardURI | info:eu-repo/grantAgreement/FCT/6817 - DCRRNI ID/UIDB%2F00709%2F2020/PT | |
| oaire.awardURI | http://hdl.handle.net/10400.6/18873 | |
| oaire.awardURI | http://hdl.handle.net/10400.6/18874 | |
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| oaire.fundingStream | POR_CENTRO | |
| person.familyName | Gaspar | |
| person.givenName | Leonor Isabel Mesquita | |
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| person.identifier.orcid | 0000-0002-5106-1888 | |
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| project.funder.name | Fundação para a Ciência e a Tecnologia | |
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| thesis.degree.name | Doutoramento em Biomedicina |