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Authors
Abstract(s)
Cancer is a major public health issue that still poses a significant challenge in the field of medicine. The first line therapy for this disease is surgery, with the removal of the tumor and nearby tissues, but it is mostly restricted to the early stages. Chemotherapy is another therapeutic option, and it employs powerful drugs to kill rapidly dividing cancer cells. This treatment approach, as well as radiotherapy, can be used in the later stages of cancer development. However, these two classical treatments tend to induce severe side effects, such as fatigue, hair loss, nausea, and major organ damage. The limitations of the existing treatments emphasize the demand for the development of novel, more effective, and safer anticancer strategies.
In the past decade, near infrared (NIR; 750 – 1000 nm) light-responsive nanoparticles have emerged due to their potential to mediate a spatio-temporally controlled anticancer activity. In this novel type of therapy, nanomaterials are intravenously administered and navigate through the bloodstream with the intent to extravasate into the tumor site. In this regard, the leaky vasculature of the tumor-associated vessels and the impaired lymphatic drainage, present on this site, drive the nanoparticles’ tumor uptake (known as the enhanced permeability and retention effect). The occurrence of spontaneous dynamic vents on the tumor vasculature was also found to facilitate the accumulation of the nanomaterials at the diseased site. Afterwards, the tumor zone is exposed to NIR light, which exhibits minimal interaction with essential body components as well as a high tissue penetration depth. Then, the tumor-homed nanostructures absorb the NIR light, creating a temperature increase that is harmful to cancer cells (photothermal therapy (PTT)).
Among the different NIR light absorbing nanomaterials, reduced graphene oxide (rGO) nanostructures have attracted a great attention for cancer related applications. Besides having a high NIR absorption and photothermal capacity, the large aromatic surface area of rGO enables the encapsulation of hydrophobic drugs, and subsequent photothermally-induced drug release. Such opens a venue for exploring this nanomaterial for cancer chemotherapy-PTT (chemo-PTT). Nevertheless, as-synthesized rGO has a poor colloidal stability (i.e., tends to precipitate in complex biological fluids), and lacks selectivity towards the cancer cells.The former limitation of rGO can be overcome by functionalizing its surface with polymers containing hydrophilic segments. For this purpose, the decoration of rGO surface with poly(ethylene glycol)-based amphiphiles has been by far the most commonly applied approach. However, some recent literature has highlighted that poly(ethylene glycol)-functionalized nanomaterials may have immunogenicity issues. Thus, the validation of new biocompatible hydrophilic polymers for stabilizing rGO is highly demanded. For improving rGO selectivity towards cancer cells, the surface of this nanomaterial has also been functionalized with amphiphilic polymers containing moieties/segments that bind to receptors that are overexpressed in cancer cells’ membranes. However, these non-covalent functionalization approaches using amphiphilic polymers carry the drawback of being prone to prematurely detach from the rGO surface during blood circulation.
Despite the nanomaterials’ potential (including NIR light-responsive nanostructures), their translation into clinical applications has been slow. In fact, only a small fraction of the systemically administered nanoparticles is able to reach the tumor site. Additionally, the currently available pre-clinical in vivo models often over-represent the enhanced permeability and retention effect, which is not ubiquitously present in all human solid tumors. To fully harness the potential of rGO for cancer PTT or chemo-PTT, its direct delivery into the tumor site appears to be a promising approach (local administration route). In this regard, exploring the potential of injectable hydrogels for mediating the local delivery of rGO (and other therapeutic agents) may further improve the selectivity and efficacy of this nanomaterial for cancer PTT or chemo-PTT.
In this way, the main goal of the work plan developed during this Doctoral thesis was to establish new approaches to increase the applicability of rGO in cancer therapy by systemic administration (through its functionalization with stabilizing coatings (poly(2-ethyl-2-oxazoline)) or targeting moieties (hyaluronic acid)) or by local administration (through its incorporation in injectable hydrogels).
This thesis includes three chapters focused on the research works developed. In the first research work (chapter 3), rGO was produced using dopamine as the reduction agent, and the reduction process was fine-tuned to optimize the size distribution and NIR absorption of the resulting materials. Then the attained rGO was covalently functionalized with thiol-terminated poly(2-ethyl-2-oxazoline) through a Michael-type addition – the functionalized nanomaterial was termed as P-DOPA-rGO. After its assembly, P-DOPA-rGO was characterized, showing suitable physicochemical features, colloidal stability, and cytocompatibility for being applied in cancer therapy. The P-DOPA-rGO also created a temperature increase of 36 °C upon NIR laser irradiation (808 nm, 1.7 W/cm2, 5 min; 75 μg/mL of DOPA-rGO equivalents). As a result, the PTT mediated by P-DOPA-rGO effectively eradicated breast cancer cell monolayers (viability below 3 %) and significantly reduced the viability of heterotypic breast cancer spheroids to just 30 %.
In the subsequent research work (chapter 4), rGO produced by using dopamine was covalently functionalized with thiolated hyaluronic acid through a Michael-type addition and loaded with doxorubicin – termed as DOX/HA-DOPA-rGO. The produced nanomaterials presented a good size distribution and surface charge, appropriate cytocompatibility, as well as greater uptake by CD44-overexpressing breast cancer cells. The DOX/HA-DOPA-rGO produced a photoinduced heat of about 35 °C (808 nm, 1.7 W/cm2, 5 min; 75 μg/mL of DOPA-rGO equivalents). In the in vitro studies, the chemo-PTT mediated by DOX/HA-DOPA-rGO reduced the breast cancer cells’ viability to just 22 %. In turn, the standalone nanomaterials’ PTT (HA-DOPA-rGO plus NIR light) and nanomaterials’ chemotherapy (DOX/HA-DOPA-rGO) only reduced the cells’ viability to 38 % and 81 %, respectively.
In the third research work (Chapter 5), an injectable in situ forming thermo-responsive chitosan-agarose hydrogel was developed for incorporating rGO (produced using Vitamin C) and a combination of doxorubicin:ibuprofen – termed as thermogel-rGODI. The hydrogel displayed suitable injectability and gelation time, as well as good physicochemical properties, cytocompatibility, and was capable of producing a NIR-responsive temperature increase of 8 °C (808 nm, 1.7W/cm2, 10 min, 10 μg/mL of rGO). In the in vitro studies, the chemo-PTT mediated by the thermogel-rGODI plus NIR light (10 μg/mL of rGO; 90.4 μM of the doxorubicin:ibuprofen) reduced the breast cancer cells’ viability to just 34 %. In turn, the standalone hydrogels’ PTT (thermogel-rGO plus NIR light) and hydrogels’ chemotherapy (thermogel-rGODI) only decreased the cancer cells’ viability to 60 and 76 %, respectively.
Overall, the results obtained in this Ph.D. thesis demonstrate that the functionalization of rGO nanomaterials with poly(2-ethyl-2-oxazoline) and hyaluronic acid can potentially enhance their applicability in cancer therapy, through the systemic route, by improving their stability and targeting capacity, respectively. Furthermore, the results also attest the potential of injectable hydrogels for the local delivery of rGO and chemotherapeutic drugs aimed for cancer therapy. In this way, these innovative approaches can contribute to push the translation of rGO-based nanomaterials from the bench to the bedside.
O cancro é uma doença com uma elevada taxa de mortalidade associada, que ainda representa um desafio significativo no campo da medicina. A cirurgia é a primeira linha de tratamento, consistindo na remoção do tumor e dos tecidos próximos. No entanto, esta modalidade terapêutica está restrita aos estadios iniciais desta doença. Uma outra opção terapêutica consiste na utilização de fármacos para destruir as células cancerígenas (quimioterapia). Esta opção de tratamento, assim como a radioterapia, são normalmente aplicadas em fases mais avançadas do desenvolvimento do cancro. Todavia, estes tratamentos induzem efeitos secundários graves no paciente, tais como fadiga, perda de cabelo, náusea, e toxicidade em órgãos vitais. Estas limitações dos tratamentos existentes enfatizam a necessidade do desenvolvimento de novas estratégias anticancerígenas mais eficazes e seguras. Na última década, os investigadores têm desenvolvido nanopartículas responsivas à luz com comprimento de onda no infravermelho próximo (do inglês near infrared (NIR); 750 – 1000 nm) que apresentam potencial para mediar um efeito anticancerígeno controlado no espaço e no tempo. Neste tipo de terapia inovadora, os nanomateriais são administrados por via intravenosa, e circulam pela corrente sanguínea com o objetivo de extravasarem para o local do tumor. Neste contexto, as fenestras presentes na vasculatura associada ao tumor, bem como a sua drenagem linfática deficitária, impulsionam a acumulação dos nanomateriais neste local (fenómeno conhecido como efeito de permeabilização e retenção aumentados). A ocorrência de erupções dinâmicas na vasculatura do tumor também facilita a acumulação dos nanomateriais neste local. Posteriormente, a zona tumoral é irradiada com luz NIR, a qual apresenta interação mínima com componentes biológicos e uma alta penetração em profundidade nos tecidos. Assim, as nanoestruturas acumuladas no tumor absorvem a luz NIR, originando um aumento de temperatura que é lesivo para as células cancerígenas – denominado por terapia fototérmica (do inglês photothermal therapy (PTT)). Entre os diferentes nanomateriais que absorvem luz NIR, o óxido de grafeno reduzido (do inglês reduced graphene oxide (rGO)) tem atraído bastante interesse para aplicações terapêuticas anticancerígenas. Para além da sua elevada absorção no NIR e capacidade fototérmica, o rGO apresenta uma grande área de superfície, que permite o encapsulamento de fármacos hidrofóbicos e subsequente libertação dos mesmos (desencadeado pelo efeito fototérmico). Tais propriedades permitem explorar este nanomaterial na combinação de quimioterapia com PTT (do inglês chemotherapy-PTT (chemo-PTT)). No entanto, o rGO no seu estado nativo apresenta uma estabilidade coloidal baixa (i.e., tende a precipitar em fluidos biológicos) e carece de seletividade para as células cancerígenas. A primeira limitação pode ser superada através da funcionalização da superfície do rGO com polímeros que contenham segmentos hidrofílicos. Para este propósito, o rGO tem sido frequentemente funcionalizado com polímeros anfifílicos derivados de polietileno glicol. No entanto, estudos recentes têm destacado que os nanomateriais funcionalizados com este polímero podem despoletar reações de imunogenicidade. Assim, a validação de novos polímeros hidrofílicos biocompatíveis para estabilizar o rGO é extremamente importante e necessária. Com o intuito de melhorar a seletividade do rGO para as células cancerígenas, a superfície deste nanomaterial tem sido funcionalizada com polímeros anfifílicos contendo segmentos específicos que se ligam a recetores sobre-expressos na membrana citoplasmática das células cancerígenas. No entanto, a funcionalização não-covalente da superfície do rGO com polímeros anfifílicos apresenta como limitação a propensão destas moléculas para se desassociarem prematuramente da superfície do nanomaterial durante a circulação sanguínea. Apesar do potencial terapêutico dos nanomateriais (incluindo os responsivos à luz NIR), a sua translação para aplicações clínicas tem sido lenta. De facto, apenas uma pequena fração das nanopartículas administradas sistemicamente consegue atingir o local do tumor. Esta baixa eficiência é consequência, em parte, do facto de os modelos in vivo (usados em ensaios pré-clínicos) mimetizarem o efeito de permeabilidade e retenção aumentados de uma forma exagerada e, ainda, do facto de este efeito não estar presente de forma universal em todos os tumores humanos. Para contornar os problemas que impactam a biodistribuição das nanopartículas, a entrega direta de rGO no local do tumor parece ser uma abordagem promissora. Nesse sentido, explorar o potencial de hidrogéis injetáveis para a entrega local de rGO (e outros agentes terapêuticos) poderá contribuir para melhorar ainda mais a seletividade e a eficácia do rGO em PTT ou chemo-PTT. Desta forma, o principal objetivo do plano de trabalhos desenvolvido durante esta tese de Doutoramento foi estabelecer novas abordagens para aumentar a aplicabilidade do rGO na terapia do cancro por administração sistémica (através da sua funcionalização com revestimentos estabilizadores (poli(2-etil-2-oxazolina)) ou segmentos de direcionamento (ácido hialurónico)), ou por administração local (através da sua incorporação em hidrogéis injetáveis). Esta tese inclui três capítulos que têm por base os trabalhos práticos de investigação desenvolvidos. No primeiro trabalho de investigação (Capítulo 3), a dopamina foi usada como agente redutor no processo de produção do rGO, com o intuito de otimizar a distribuição de tamanho e a absorção na zona NIR dos materiais resultantes. Posteriormente, o rGO produzido foi funcionalizado covalentemente com poli(2-etil-2-oxazolina) tiolada através de uma adição do tipo Michael – denominado por P-DOPA-rGO. Após a sua produção, as propriedades físico-químicas, estabilidade coloidal e citocompatibilidade do P-DOPA-rGO foram determinadas, revelando-se adequadas para a aplicação biomédica pretendida. O P-DOPA-rGO, à dose de 75 μg/mL de DOPA-rGO, conseguiu induzir um aumento de temperatura de 36 °C após este nanomaterial ser irradiado com luz NIR (808 nm, 1,7 W/cm2, 5 min). Consequentemente, a PTT mediada pelo P-DOPA-rGO foi capaz de provocar a morte das células de cancro da mama cultivadas em monocamada (viabilidade < 3 %) e reduziu significativamente a viabilidade de esferoides heterotípicos de cancro da mama para apenas 30 %. No trabalho de investigação subsequente (Capítulo 4), o rGO (produzido usando dopamina) foi funcionalizado covalentemente com ácido hialurónico tiolado, por meio de adições do tipo Michael, e o fármaco doxorubicina foi encapsulado na sua estrutura aromática – denominado por DOX/HA-DOPA-rGO. Os resultados obtidos neste estudo revelaram que os nanomateriais produzidos apresentam uma distribuição de tamanho, carga de superfície, e citocompatibilidade adequadas para a aplicação biomédica pretendida, e ainda uma maior internalização nas células de cancro da mama que sobre-expressam na superfície da sua membrana citoplasmática o recetor CD44. A irradiação do DOX/HA-DOPA-rGO com luz NIR (808 nm, 1,7 W/cm2, 5 min, 75 μg/mL de equivalentes de DOPA-rGO) produziu um aumento de temperatura de 35 °C. Nos estudos in vitro, a chemo-PTT mediada pelo DOX/HA-DOPA-rGO reduziu a viabilidade das células de cancro da mama para apenas 22 %. Assim, esta modalidade combinatória revelou ser superior à PTT (HA-DOPA-rGO e irradiação com luz NIR) e à quimioterapia (DOX/HA-DOPA-rGO) mediada por estes nanomateriais, uma vez que estas somente reduziram a viabilidade das células cancerígenas para 38 e 81 %, respetivamente. No terceiro trabalho de investigação (Capítulo 5) foi desenvolvido um hidrogel termorresponsivo à base de quitosano e agarose formado in situ para incorporar rGO (produzido usando Vitamina C) e uma combinação de doxorubicina:ibuprofeno – denominado por thermogel-rGODI. O hidrogel apresentou injetabilidade e tempo de gelificação adequados para a aplicação biomédica pretendida. Para além disto, este sistema à macro-escala demonstrou ainda possuir boas propriedades físico-químicas e citocompatibilidade. Aquando da sua irradiação com luz NIR (808 nm, 1,7W/cm2, 10 min, 10 μg/mL de rGO), o hidrogel mediou um aumento de temperatura de 8 °C. Nos estudos in vitro, a chemo-PTT mediada pelo thermogel-rGODI (10 μg/mL de rGO; 90,4 μM de doxorubicina:ibuprofeno) reduziu a viabilidade das células de cancro da mama para apenas 34 %. Por sua vez, a PTT (thermogel-rGO e irradiação com luz NIR) e a quimioterapia (thermogel-rGODI) mediadas pelos hidrogéis apenas diminuíram a viabilidade das células cancerígenas para 60 e 76 %, respetivamente. Os resultados obtidos nesta tese de Doutoramento demonstram que a funcionalização do rGO com poli(2-etil-2-oxazolina) e ácido hialurónico pode potencialmente aumentar a sua aplicabilidade na terapia sistémica do cancro, melhorando a sua estabilidade coloidal e a sua capacidade de direcionamento para as células cancerígenas, respetivamente. Além disto, os resultados obtidos também atestam o potencial de hidrogéis injetáveis para a entrega local de rGO e fármacos destinados à terapia do cancro. Assim, estas estratégias inovadoras poderão contribuir para uma futura translação dos nanomateriais derivados de rGO para a clínica.
O cancro é uma doença com uma elevada taxa de mortalidade associada, que ainda representa um desafio significativo no campo da medicina. A cirurgia é a primeira linha de tratamento, consistindo na remoção do tumor e dos tecidos próximos. No entanto, esta modalidade terapêutica está restrita aos estadios iniciais desta doença. Uma outra opção terapêutica consiste na utilização de fármacos para destruir as células cancerígenas (quimioterapia). Esta opção de tratamento, assim como a radioterapia, são normalmente aplicadas em fases mais avançadas do desenvolvimento do cancro. Todavia, estes tratamentos induzem efeitos secundários graves no paciente, tais como fadiga, perda de cabelo, náusea, e toxicidade em órgãos vitais. Estas limitações dos tratamentos existentes enfatizam a necessidade do desenvolvimento de novas estratégias anticancerígenas mais eficazes e seguras. Na última década, os investigadores têm desenvolvido nanopartículas responsivas à luz com comprimento de onda no infravermelho próximo (do inglês near infrared (NIR); 750 – 1000 nm) que apresentam potencial para mediar um efeito anticancerígeno controlado no espaço e no tempo. Neste tipo de terapia inovadora, os nanomateriais são administrados por via intravenosa, e circulam pela corrente sanguínea com o objetivo de extravasarem para o local do tumor. Neste contexto, as fenestras presentes na vasculatura associada ao tumor, bem como a sua drenagem linfática deficitária, impulsionam a acumulação dos nanomateriais neste local (fenómeno conhecido como efeito de permeabilização e retenção aumentados). A ocorrência de erupções dinâmicas na vasculatura do tumor também facilita a acumulação dos nanomateriais neste local. Posteriormente, a zona tumoral é irradiada com luz NIR, a qual apresenta interação mínima com componentes biológicos e uma alta penetração em profundidade nos tecidos. Assim, as nanoestruturas acumuladas no tumor absorvem a luz NIR, originando um aumento de temperatura que é lesivo para as células cancerígenas – denominado por terapia fototérmica (do inglês photothermal therapy (PTT)). Entre os diferentes nanomateriais que absorvem luz NIR, o óxido de grafeno reduzido (do inglês reduced graphene oxide (rGO)) tem atraído bastante interesse para aplicações terapêuticas anticancerígenas. Para além da sua elevada absorção no NIR e capacidade fototérmica, o rGO apresenta uma grande área de superfície, que permite o encapsulamento de fármacos hidrofóbicos e subsequente libertação dos mesmos (desencadeado pelo efeito fototérmico). Tais propriedades permitem explorar este nanomaterial na combinação de quimioterapia com PTT (do inglês chemotherapy-PTT (chemo-PTT)). No entanto, o rGO no seu estado nativo apresenta uma estabilidade coloidal baixa (i.e., tende a precipitar em fluidos biológicos) e carece de seletividade para as células cancerígenas. A primeira limitação pode ser superada através da funcionalização da superfície do rGO com polímeros que contenham segmentos hidrofílicos. Para este propósito, o rGO tem sido frequentemente funcionalizado com polímeros anfifílicos derivados de polietileno glicol. No entanto, estudos recentes têm destacado que os nanomateriais funcionalizados com este polímero podem despoletar reações de imunogenicidade. Assim, a validação de novos polímeros hidrofílicos biocompatíveis para estabilizar o rGO é extremamente importante e necessária. Com o intuito de melhorar a seletividade do rGO para as células cancerígenas, a superfície deste nanomaterial tem sido funcionalizada com polímeros anfifílicos contendo segmentos específicos que se ligam a recetores sobre-expressos na membrana citoplasmática das células cancerígenas. No entanto, a funcionalização não-covalente da superfície do rGO com polímeros anfifílicos apresenta como limitação a propensão destas moléculas para se desassociarem prematuramente da superfície do nanomaterial durante a circulação sanguínea. Apesar do potencial terapêutico dos nanomateriais (incluindo os responsivos à luz NIR), a sua translação para aplicações clínicas tem sido lenta. De facto, apenas uma pequena fração das nanopartículas administradas sistemicamente consegue atingir o local do tumor. Esta baixa eficiência é consequência, em parte, do facto de os modelos in vivo (usados em ensaios pré-clínicos) mimetizarem o efeito de permeabilidade e retenção aumentados de uma forma exagerada e, ainda, do facto de este efeito não estar presente de forma universal em todos os tumores humanos. Para contornar os problemas que impactam a biodistribuição das nanopartículas, a entrega direta de rGO no local do tumor parece ser uma abordagem promissora. Nesse sentido, explorar o potencial de hidrogéis injetáveis para a entrega local de rGO (e outros agentes terapêuticos) poderá contribuir para melhorar ainda mais a seletividade e a eficácia do rGO em PTT ou chemo-PTT. Desta forma, o principal objetivo do plano de trabalhos desenvolvido durante esta tese de Doutoramento foi estabelecer novas abordagens para aumentar a aplicabilidade do rGO na terapia do cancro por administração sistémica (através da sua funcionalização com revestimentos estabilizadores (poli(2-etil-2-oxazolina)) ou segmentos de direcionamento (ácido hialurónico)), ou por administração local (através da sua incorporação em hidrogéis injetáveis). Esta tese inclui três capítulos que têm por base os trabalhos práticos de investigação desenvolvidos. No primeiro trabalho de investigação (Capítulo 3), a dopamina foi usada como agente redutor no processo de produção do rGO, com o intuito de otimizar a distribuição de tamanho e a absorção na zona NIR dos materiais resultantes. Posteriormente, o rGO produzido foi funcionalizado covalentemente com poli(2-etil-2-oxazolina) tiolada através de uma adição do tipo Michael – denominado por P-DOPA-rGO. Após a sua produção, as propriedades físico-químicas, estabilidade coloidal e citocompatibilidade do P-DOPA-rGO foram determinadas, revelando-se adequadas para a aplicação biomédica pretendida. O P-DOPA-rGO, à dose de 75 μg/mL de DOPA-rGO, conseguiu induzir um aumento de temperatura de 36 °C após este nanomaterial ser irradiado com luz NIR (808 nm, 1,7 W/cm2, 5 min). Consequentemente, a PTT mediada pelo P-DOPA-rGO foi capaz de provocar a morte das células de cancro da mama cultivadas em monocamada (viabilidade < 3 %) e reduziu significativamente a viabilidade de esferoides heterotípicos de cancro da mama para apenas 30 %. No trabalho de investigação subsequente (Capítulo 4), o rGO (produzido usando dopamina) foi funcionalizado covalentemente com ácido hialurónico tiolado, por meio de adições do tipo Michael, e o fármaco doxorubicina foi encapsulado na sua estrutura aromática – denominado por DOX/HA-DOPA-rGO. Os resultados obtidos neste estudo revelaram que os nanomateriais produzidos apresentam uma distribuição de tamanho, carga de superfície, e citocompatibilidade adequadas para a aplicação biomédica pretendida, e ainda uma maior internalização nas células de cancro da mama que sobre-expressam na superfície da sua membrana citoplasmática o recetor CD44. A irradiação do DOX/HA-DOPA-rGO com luz NIR (808 nm, 1,7 W/cm2, 5 min, 75 μg/mL de equivalentes de DOPA-rGO) produziu um aumento de temperatura de 35 °C. Nos estudos in vitro, a chemo-PTT mediada pelo DOX/HA-DOPA-rGO reduziu a viabilidade das células de cancro da mama para apenas 22 %. Assim, esta modalidade combinatória revelou ser superior à PTT (HA-DOPA-rGO e irradiação com luz NIR) e à quimioterapia (DOX/HA-DOPA-rGO) mediada por estes nanomateriais, uma vez que estas somente reduziram a viabilidade das células cancerígenas para 38 e 81 %, respetivamente. No terceiro trabalho de investigação (Capítulo 5) foi desenvolvido um hidrogel termorresponsivo à base de quitosano e agarose formado in situ para incorporar rGO (produzido usando Vitamina C) e uma combinação de doxorubicina:ibuprofeno – denominado por thermogel-rGODI. O hidrogel apresentou injetabilidade e tempo de gelificação adequados para a aplicação biomédica pretendida. Para além disto, este sistema à macro-escala demonstrou ainda possuir boas propriedades físico-químicas e citocompatibilidade. Aquando da sua irradiação com luz NIR (808 nm, 1,7W/cm2, 10 min, 10 μg/mL de rGO), o hidrogel mediou um aumento de temperatura de 8 °C. Nos estudos in vitro, a chemo-PTT mediada pelo thermogel-rGODI (10 μg/mL de rGO; 90,4 μM de doxorubicina:ibuprofeno) reduziu a viabilidade das células de cancro da mama para apenas 34 %. Por sua vez, a PTT (thermogel-rGO e irradiação com luz NIR) e a quimioterapia (thermogel-rGODI) mediadas pelos hidrogéis apenas diminuíram a viabilidade das células cancerígenas para 60 e 76 %, respetivamente. Os resultados obtidos nesta tese de Doutoramento demonstram que a funcionalização do rGO com poli(2-etil-2-oxazolina) e ácido hialurónico pode potencialmente aumentar a sua aplicabilidade na terapia sistémica do cancro, melhorando a sua estabilidade coloidal e a sua capacidade de direcionamento para as células cancerígenas, respetivamente. Além disto, os resultados obtidos também atestam o potencial de hidrogéis injetáveis para a entrega local de rGO e fármacos destinados à terapia do cancro. Assim, estas estratégias inovadoras poderão contribuir para uma futura translação dos nanomateriais derivados de rGO para a clínica.
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