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Authors
Abstract(s)
In Portugal, stroke is the main cause of mortality and disability causing a substantial socioeconomic burden. However, available treatments only benefit a small percentage of patients and can cause serious side effects. The main aim of this project is to develop a new therapy for stroke that recovers the brain vasculature and induces survival and differentiation of neural stem cells. Thus, this work focuses on inducing a favorable pro-angiogenic environment for the vasculature to recover and to support neuronal and functional repair. This project proposes the use of retinoic acid-loaded nanoparticles as the therapeutic agent. Retinoic acid regulates vascular function and can increase endogenous neurogenesis. This formulation bypasses the limitations of free retinoic acid: low solubility and fast degradation thereby allowing retinoic acid to reach its full potential. Thus, the objectives of the project were: 1) to determine the modulatory role of retinoic acid-loaded nanoparticles on endothelial cell activity after being subjected to an in vitro model of oxygen/glucose deprivation to mimic the ischemic condition; 2) to define the role of endothelial cells treated with retinoic acid-loaded nanoparticles in the secretion of factors that promote the survival, repair and differentiation of neural stem cells. Retinoic acid-loaded nanoparticles treatment protected endothelial cells from ischemic injury, and in these experimental settings, retinoic acid-loaded nanoparticles-treated ischemic endothelial cells released factors that induced the survival, proliferation and differentiation of neural stem cells. Additionally, the results obtained with retinoic acid-loaded nanoparticles treatment showed increased efficiency (~83-fold higher) when compared to free retinoic acid treatment (not encapsulated). With these results in mind, retinoic acid-loaded nanoparticles demonstrated a relevant therapeutic potential for the treatment of stroke and possibly other vascular/neurodegenerative diseases.
O acidente vascular cerebral é a principal causa de morte e incapacidade em Portugal, causando encargos socioeconómicos significativos. Contudo, os tratamentos atuais apenas funcionam numa percentagem reduzida de pacientes e podem comportar efeitos secundários graves. Uma das principais estruturas afetadas pelo acidente vascular cerebral é a vasculatura cerebral, responsável pelo suporte trófico dos tecidos que irriga e por facilitar a migração de células estaminais neurais à zona lesionada. O objetivo principal deste projeto é desenvolver uma terapia, com potencial pró-angiogénico, que recupere a vasculatura cerebral afetada e por outro lado, potencie a sobrevivência e diferenciação das células estaminais neurais. Este trabalho propõe a utilização de nanopartículas contendo ácido retinóico, uma vez que o ácido retinóico apresenta propriedades relevantes para o tratamento eficaz do acidente vascular cerebral: é um agente anti-inflamatório, regulador da função vascular e pró-neurogénico. Esta formulação contorna as limitações do ácido retinóico livre: baixa solubilidade e degradação rápida permitindo que este atinja o seu potencial. Assim, os objetivos deste projeto são determinar a função moduladora do ácido retinóico encapsulado em nanopartículas em parâmetros específicos da função/atividade das células endoteliais, em que estas são sujeitas a um modelo in vitro de privação de oxigénio/glicose para reproduzir a condição isquémica. Definir o papel das células endoteliais tratadas com o ácido retinóico encapsulado em nanopartículas na secreção de fatores que promovam a sobrevivência e diferenciação de células estaminais neurais. Este tratamento mostrou-se promissor na proteção e proliferação de células endoteliais em condições basais e promoveu a sobrevivência de células endoteliais em condições isquémicas. Quando sujeitas a privação de oxigénio/glucose, as células endoteliais libertaram fatores que suportaram a sobrevivência, proliferação e diferenciação de células estaminais neurais. Os resultados obtidos com ácido retinóico encapsulado em nanopartículas mostraram um grau de eficácia cerca de 83 vezes superior ao ácido retinóico livre (não encapsulado), mostrando assim vantagens claras na sua aplicação terapêutica. Devido ao seu efeito modulador sobre as células endoteliais e estaminais neurais, o ácido retinóico encapsulado em nanopartículas mostra ser um agente com grande potencial terapêutico para o tratamento do acidente vascular cerebral e possivelmente outras doenças vasculares e/ou neurodegenerativas.
O acidente vascular cerebral é a principal causa de morte e incapacidade em Portugal, causando encargos socioeconómicos significativos. Contudo, os tratamentos atuais apenas funcionam numa percentagem reduzida de pacientes e podem comportar efeitos secundários graves. Uma das principais estruturas afetadas pelo acidente vascular cerebral é a vasculatura cerebral, responsável pelo suporte trófico dos tecidos que irriga e por facilitar a migração de células estaminais neurais à zona lesionada. O objetivo principal deste projeto é desenvolver uma terapia, com potencial pró-angiogénico, que recupere a vasculatura cerebral afetada e por outro lado, potencie a sobrevivência e diferenciação das células estaminais neurais. Este trabalho propõe a utilização de nanopartículas contendo ácido retinóico, uma vez que o ácido retinóico apresenta propriedades relevantes para o tratamento eficaz do acidente vascular cerebral: é um agente anti-inflamatório, regulador da função vascular e pró-neurogénico. Esta formulação contorna as limitações do ácido retinóico livre: baixa solubilidade e degradação rápida permitindo que este atinja o seu potencial. Assim, os objetivos deste projeto são determinar a função moduladora do ácido retinóico encapsulado em nanopartículas em parâmetros específicos da função/atividade das células endoteliais, em que estas são sujeitas a um modelo in vitro de privação de oxigénio/glicose para reproduzir a condição isquémica. Definir o papel das células endoteliais tratadas com o ácido retinóico encapsulado em nanopartículas na secreção de fatores que promovam a sobrevivência e diferenciação de células estaminais neurais. Este tratamento mostrou-se promissor na proteção e proliferação de células endoteliais em condições basais e promoveu a sobrevivência de células endoteliais em condições isquémicas. Quando sujeitas a privação de oxigénio/glucose, as células endoteliais libertaram fatores que suportaram a sobrevivência, proliferação e diferenciação de células estaminais neurais. Os resultados obtidos com ácido retinóico encapsulado em nanopartículas mostraram um grau de eficácia cerca de 83 vezes superior ao ácido retinóico livre (não encapsulado), mostrando assim vantagens claras na sua aplicação terapêutica. Devido ao seu efeito modulador sobre as células endoteliais e estaminais neurais, o ácido retinóico encapsulado em nanopartículas mostra ser um agente com grande potencial terapêutico para o tratamento do acidente vascular cerebral e possivelmente outras doenças vasculares e/ou neurodegenerativas.
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Keywords
Acidente Vascular Cerebral Ácido Retinóico Angiogénese Células Endoteliais Células Estaminais Neurais Nanopartículas Neurogénese