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Publicação
Injectable hydrogels incorporating IR780-based nanostructures for photo-responsive anticancer applications
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Autores
Resumo(s)
Breast cancer represents one of the most challenging oncological issues nowadays. The persistently high mortality rates associated with this type of cancer are primarily attributed to the limited effectiveness of conventional clinical treatments such as surgery, radiotherapy, chemotherapy and immunotherapy. Despite their widespread use, these conventional therapies also induce side effects. Considering the conventional treatments’ aggressive issues, current studies are focusing on developing more precise therapeutic approaches to maximize the therapeutic effect on the tumor, while minimizing damage to healthy tissues. To address these limitations, the application of nanomaterials for cancer chemo-photothermal/photodynamic therapy is emerging. In this combined therapy, chemotherapeutic agents and molecules responsive to Near infrared (NIR) light are co-encapsulated into nanomaterials. After the tumor uptake of the nanoplatforms, these are exposed to NIR light, generating heat and/or reactive oxygen species that can synergize with the chemotherapeutic drugs for destroying cancer cells. However, it has been revealed that only a small percentage of the intravenously administered nanoparticles reaches the tumor site, limiting the therapeutic capacity of this combinatorial approach. Therefore, it is critical to overcome the limitations associated with the intravenous administration of nanoparticles. In this regard, injectable in situ forming hydrogels are gaining popularity for performing the direct delivery of nanomaterials into the tumor site. Once intratumorally injected, these macroscale formulations must achieve in situ gelation at the malignant site. This sol-gel transition can occur through chemical and/or physical crosslinking cues. As importantly, the hydrogels’ in situ formation must occur under mimetic physiologically conditions, and ideally, without the need of catalysts or initiators. When designing injectable in situ forming hydrogels, significant attention has also been given to the use of natural polymers due to their inherent biocompatibility, biodegradability and environmental sustainability. In this Master’s degree dissertation workplan, an injectable dual-crosslinked natural polymer-based hydrogel was assembled by combining Chitosan and Agarose, due to their ability to achieve a thermo-sensitive in situ gelation by electrostatic interactions and hydrogen bonding. This advanced hydrogel formulation was laden with nanoparticles prepared with a Sulfobetaine methacrylate-Bovine serum albumin conjugate, that were loaded with IR780 (photothermal/photodynamic agent) and Resveratrol (natural compound with chemotherapeutic activity), for being explored in cancer chemo-photothermal/photodynamic therapy. The data obtained showed that the nanoparticle-hydrogel complex exhibited injectability, in situ gelation capacity, suitable degradability/swelling and good photothermal capacity. The in vitro cell-based studies revealed that the nanocomposite hydrogel presented a good cytocompatibility. As importantly, the developed nanoparticle-incorporating hydrogel could generate a chemo-photothermal/photodynamic effect, under NIR laser irradiation, that reduced the breast cancer cells’ viability to just ≈ 30%. In summary, the injectable thermo-responsive Chitosan-Agarose in situ forming hydrogel incorporating Sulfobetaine methacrylate-Bovine serum albumin nanoparticles loaded with IR780 and Resveratrol is a promising platform for breast cancer chemo-photothermal/photodynamic therapy.
O cancro da mama representa um dos tipos de cancro mais complexos da atualidade. As elevadas e persistentes taxas de mortalidade associadas a este tipo de cancro devem-se, essencialmente, à eficácia limitada dos tratamentos clínicos convencionais, tais como a cirurgia, radioterapia, quimioterapia e imunoterapia. Apesar da sua utilização em larga escala, estas terapias também desencadeiam efeitos secundários, que em alguns casos são bastantes agressivos para o doente. Assim, os investigadores têm-se focado no desenvolvimento de abordagens terapêuticas mais precisas e eficazes de modo a maximizar o efeito terapêutico sobre o tumor, minimizando simultaneamente os danos nos tecidos saudáveis. Desta forma, tem havido por parte dos investigadores, uma crescente aposta no desenvolvimento de nanomateriais para aplicação na terapia quimio-fototérmica/fotodinâmica do cancro. Nesta modalidade terapêutica, agentes quimioterapêuticos e moléculas sensíveis à luz com comprimento de onda no infravermelho próximo (em inglês: Near-Infrared (NIR)) são combinadas e encapsuladas em nanomateriais. Após a acumulação destas nanoplataformas no tumor, estas são irradiadas com luz NIR, gerando calor e/ou espécies reativas de oxigénio que atuam de forma sinergética com os agentes quimioterapêuticos na destruição das células cancerígenas. Contudo, apenas uma pequena percentagem das nanopartículas, administradas por via intravenosa, atinge efetivamente o local do tumor, o que limita a capacidade terapêutica desta abordagem multimodal. Como tal, é imperativo ultrapassar as limitações associadas à administração intravenosa de nanopartículas. Neste sentido, novas abordagens têm sido exploradas, nomeadamente os hidrogéis injetáveis que se formam in situ e estão a ser desenvolvidos para efetuar a administração de nanomateriais diretamente no local do tumor. Uma vez injetadas intratumoralmente, estas formulações devem gelificar in situ no local do tumor. Esta transição de solução para hidrogel pode ocorrer através de reticulação química e/ou física. É ainda de salientar que a formação in situ dos hidrogéis deve ocorrer em condições que mimetizem a situação fisiológica e, idealmente, sem requerer a utilização de catalisadores ou iniciadores. No desenvolvimento de hidrogéis com formação in situ tem sido dada especial atenção ao uso de polímeros naturais, devido à sua biocompatibilidade, biodegradabilidade e sustentabilidade ambiental. Nesta dissertação de mestrado, foi desenvolvido um hidrogel injetável à base de polímeros naturais com dupla reticulação, obtido pela combinação de Quitosano e Agarose, uma vez que estes apresentam capacidade de gelificação termo-sensível in situ através de interações electroestáticas e pontes de hidrogénio. Nanopartículas obtidas a partir de um conjugado de sulfobetaina metacrilato-albumina sérica bovina, contendo IR780 (agente fototérmico/fotodinâmico) e Resveratrol (composto natural com atividade quimioterapêutica), foram encapsuladas no hidrogel produzido. Desta forma, um híbrido nanopartícula-hidrogel foi produzido e explorado para utilização na terapia quimio-fototérmica/fotodinâmica do cancro. Os resultados obtidos demonstraram que o complexo nanopartícula-hidrogel apresentou injetabilidade, gelificação in situ, degradabilidade, inchaço (swelling), e capacidade fototérmica adequadas. Os estudos in vitro revelaram que o hidrogel incorporando nanopartículas apresentou igualmente uma boa citocompatibilidade. Além disso, este hidrogel contendo nanopartículas gerou um efeito quimio-fototérmico/fotodinâmico, sob irradiação NIR, que reduziu a viabilidade das células cancerígenas para apenas ≈ 30%. Em suma, o hidrogel injetável termo-responsivo com formação in situ, preparado com Quitosano e Agarose, e que incorpora nanopartículas de sulfobetaina metacrilato-albumina sérica bovina carregadas com IR780 e Resveratrol, revelou resultados promissores para a sua futura aplicação na terapia quimio-fototérmica/fotodinâmica do cancro da mama.
O cancro da mama representa um dos tipos de cancro mais complexos da atualidade. As elevadas e persistentes taxas de mortalidade associadas a este tipo de cancro devem-se, essencialmente, à eficácia limitada dos tratamentos clínicos convencionais, tais como a cirurgia, radioterapia, quimioterapia e imunoterapia. Apesar da sua utilização em larga escala, estas terapias também desencadeiam efeitos secundários, que em alguns casos são bastantes agressivos para o doente. Assim, os investigadores têm-se focado no desenvolvimento de abordagens terapêuticas mais precisas e eficazes de modo a maximizar o efeito terapêutico sobre o tumor, minimizando simultaneamente os danos nos tecidos saudáveis. Desta forma, tem havido por parte dos investigadores, uma crescente aposta no desenvolvimento de nanomateriais para aplicação na terapia quimio-fototérmica/fotodinâmica do cancro. Nesta modalidade terapêutica, agentes quimioterapêuticos e moléculas sensíveis à luz com comprimento de onda no infravermelho próximo (em inglês: Near-Infrared (NIR)) são combinadas e encapsuladas em nanomateriais. Após a acumulação destas nanoplataformas no tumor, estas são irradiadas com luz NIR, gerando calor e/ou espécies reativas de oxigénio que atuam de forma sinergética com os agentes quimioterapêuticos na destruição das células cancerígenas. Contudo, apenas uma pequena percentagem das nanopartículas, administradas por via intravenosa, atinge efetivamente o local do tumor, o que limita a capacidade terapêutica desta abordagem multimodal. Como tal, é imperativo ultrapassar as limitações associadas à administração intravenosa de nanopartículas. Neste sentido, novas abordagens têm sido exploradas, nomeadamente os hidrogéis injetáveis que se formam in situ e estão a ser desenvolvidos para efetuar a administração de nanomateriais diretamente no local do tumor. Uma vez injetadas intratumoralmente, estas formulações devem gelificar in situ no local do tumor. Esta transição de solução para hidrogel pode ocorrer através de reticulação química e/ou física. É ainda de salientar que a formação in situ dos hidrogéis deve ocorrer em condições que mimetizem a situação fisiológica e, idealmente, sem requerer a utilização de catalisadores ou iniciadores. No desenvolvimento de hidrogéis com formação in situ tem sido dada especial atenção ao uso de polímeros naturais, devido à sua biocompatibilidade, biodegradabilidade e sustentabilidade ambiental. Nesta dissertação de mestrado, foi desenvolvido um hidrogel injetável à base de polímeros naturais com dupla reticulação, obtido pela combinação de Quitosano e Agarose, uma vez que estes apresentam capacidade de gelificação termo-sensível in situ através de interações electroestáticas e pontes de hidrogénio. Nanopartículas obtidas a partir de um conjugado de sulfobetaina metacrilato-albumina sérica bovina, contendo IR780 (agente fototérmico/fotodinâmico) e Resveratrol (composto natural com atividade quimioterapêutica), foram encapsuladas no hidrogel produzido. Desta forma, um híbrido nanopartícula-hidrogel foi produzido e explorado para utilização na terapia quimio-fototérmica/fotodinâmica do cancro. Os resultados obtidos demonstraram que o complexo nanopartícula-hidrogel apresentou injetabilidade, gelificação in situ, degradabilidade, inchaço (swelling), e capacidade fototérmica adequadas. Os estudos in vitro revelaram que o hidrogel incorporando nanopartículas apresentou igualmente uma boa citocompatibilidade. Além disso, este hidrogel contendo nanopartículas gerou um efeito quimio-fototérmico/fotodinâmico, sob irradiação NIR, que reduziu a viabilidade das células cancerígenas para apenas ≈ 30%. Em suma, o hidrogel injetável termo-responsivo com formação in situ, preparado com Quitosano e Agarose, e que incorpora nanopartículas de sulfobetaina metacrilato-albumina sérica bovina carregadas com IR780 e Resveratrol, revelou resultados promissores para a sua futura aplicação na terapia quimio-fototérmica/fotodinâmica do cancro da mama.
Descrição
Palavras-chave
Cancro Terapia quimiofototérmica/fotodinâmica IR780 Hidrogéis injetáveis Entregalocalizada Cancer Chemo-Photothermal/Photodynamic Therapy Injectable Hydrogels Local Delivery