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Estudos de funcionalização oxidativa e por adição de Michael de esteroides pregnanos e sua aplicação no desenvolvimento de potenciais fármacos quimioterápicos
| datacite.subject.fos | Engenharia e Tecnologia::Engenharia Química | por |
| dc.contributor.advisor | Silvestre, Samuel Martins | |
| dc.contributor.author | Ferreira, Octávio da Silva | |
| dc.date.accessioned | 2020-02-21T17:10:53Z | |
| dc.date.available | 2020-02-21T17:10:53Z | |
| dc.date.issued | 2017-10-19 | |
| dc.date.submitted | 2017-10-3 | |
| dc.description.abstract | Os esteroides são compostos que são utilizados na terapêutica e são extremamente importantes a nível endógeno no controlo do crescimento e diferenciação celular. Assim, a síntese destas moléculas e a sua otimização é preponderante para se conseguir obter estas entidades químicas de forma eficiente. Uma das transformações mais usadas na sua funcionalização é a oxidação, nomeadamente a oxidação alílica de alcenos às correspondentes enonas. Os esteroides da série pregnano têm elevado potencial na descoberta de novas moléculas com atividade terapêutica, visto que a pregnenolona é um dos percursores dos esteroides endógenos. Neste contexto, esteroides pregnanos oxidados, nomeadamente ?5-7-oxoesteroides, e funcionalizados com heterociclos, nomeadamente o indole, têm sido bastante estudados, tendo potencial para o tratamento de neoplasias malignas. Assim, neste trabalho, realizaram-se estudos de funcionalização oxidativa por oxidação alílica de ?5-esteroides a ?5-7-oxoesteroides. Adicionalmente, também se estudou a funcionalização de ?5-7-oxoesteroides com o núcleo indole por adição de Michael, uma reação que tem ganho um crescente destaque na síntese de esteroides com propriedades terapêuticas. Estudos de avaliação biológica da citotoxicidade dos compostos produzidos, os seus substratos e os seus derivados hidroxilados em C3 também foram desenvolvidos numa linha celular de cancro da próstata (PC-3) e numa linha celular de células normais (NHDF). Por último, foi realizado o docking molecular dos compostos com recetores hormonais comummente associados a tumores: recetores de estrogénios, recetores de progesterona e recetores de androgénios. No estudo de processo da oxidação alílica dos ?5-esteroides, concretamente o acetato de 16-desidropregnenolona (16-DPA) e o acetato de pregnenolona (AP), a ?5-7-oxoesteroides, os resultados obtidos demonstraram que no conjunto de oxidantes e catalisadores testados, o melhor sistema para realizar a transformação química pretendida revelou ser o t-BuOOH/BiCl3. No caso do 16-DPA, também ocorreu a epoxidação da insaturação presente em C16=C17. Nas reações com Bi(OTf)3.xH2O ocorreu simultaneamente a oxidação alílica em C7 e a hidrólise do grupo acetoxilo em C3 a grupo hidroxilo. Adicionalmente, foram realizados estudos sobre o mecanismo reacional com o radical TEMPO. Os resultados da funcionalização de ?5-7-oxoesteroides com o núcleo indole por adição de Michael permitiram a obtenção do composto 6 que demonstrou uma citotoxicidade marcada nos ensaios de citotoxicidade. Os ?5-7-oxoesteroides, os seus percursores e os derivados hidroxilados em C3 revelaram alguma seletividade de citotoxicidade para células cancerígenas. Os resultados obtidos no docking molecular demonstraram a potencial importância da funcionalização oxidativa de esteroides na sua interação com os recetores hormonais endógenos. | por |
| dc.description.abstract | Steroids are compounds which are used in therapeutics and are extremely important at the endogenous level in controlling cell growth and differentiation. Thus, the synthesis of these molecules and their optimization is preponderant in order to efficiently obtain these chemical entities. One of the most used transformations in their functionalization is the oxidation, namely the allylic oxidation of alkenes to the corresponding enones. Pregnane steroids have a high potential in the discovery of new molecules with therapeutic activity, because pregnenolone is one of the precursors of endogenous steroids. In this context, oxidized pregnane steroids, namely ?5-7-oxosteroids, and functionalized with heterocycles, namely indole, have been ample studied, by having potential for the treatment of malignant neoplasms. Thus, in this work, studies of oxidative functionalization by allylic oxidation of ?5-steroids to ?5-7-oxosteroids were carried out. In addition, functionalization of ?5-7-oxosteroids with the indole nucleus was also studied by Michael addition, a reaction that has gained increasing prominence in the synthesis of steroids with therapeutic properties. Biological studies of evaluation of the cytotoxicity of the compounds produced, their substrates and their hydroxylated C3 derivatives have also been developed in a prostate cancer cell line (PC-3) and a normal cell line (NHDF). Finally, were performed the molecular docking of the compounds with hormone receptors commonly associated with tumors: estrogen receptors, progesterone receptors and androgen receptors. In the study of the process of allylic oxidation of ?5-steroids, namely 16-dehydropregnenolone acetate (16-DPA) and pregnenolone acetate (PA), to ?5-7-oxosteroids, the results obtained showed that on set of oxidants and catalysts tested, the best system for performing the desired chemical transformation was t-BuOOH/BiCl3. In the case of 16-DPA, also occurred an epoxidation of the unsaturation present in C16=C17. In the reactions with Bi(OTf)3.xH2O occurred simultaneously the allylic oxidation at C7 and the hydrolysis of the acetoxyl group at C3 to hydroxyl. In addition, reactional mechanistic studies were carried out with the radical TEMPO. The results of the functionalization of ?5-7-oxosteroids with the indole nucleus by Michael addition allowed an attainment of compound 6 demonstrating an marked cytotoxicity. The ?5-7-oxosteroids, their precursors and the C3 hydroxylated derivatives revealed some selectivity for cytotoxicity to cancer cells. The results obtained in molecular docking demonstrated the potential importance of oxidative functionalization of steroids in their interaction with endogenous hormone receptors. | eng |
| dc.identifier.tid | 202337723 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10400.6/9470 | |
| dc.language.iso | por | por |
| dc.subject | Oxoesteroides | por |
| dc.subject | Esteroides | por |
| dc.subject | Adição de Michael | por |
| dc.subject | Citotoxicidade | por |
| dc.subject | Oxidação Alílica | por |
| dc.title | Estudos de funcionalização oxidativa e por adição de Michael de esteroides pregnanos e sua aplicação no desenvolvimento de potenciais fármacos quimioterápicos | por |
| dc.type | master thesis | |
| dspace.entity.type | Publication | |
| rcaap.rights | openAccess | por |
| rcaap.type | masterThesis | por |
| thesis.degree.name | 2º Ciclo em Química Medicinal | por |
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