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Docking, síntese e avaliação citotóxica de novos análogos da nimesulida como potenciais agentes anticancerígenos
| datacite.subject.fos | Ciências Naturais::Ciências Químicas | por |
| dc.contributor.advisor | Almeida, Paulo Jorge da Silva | |
| dc.contributor.advisor | Silvestre, Samuel Martins | |
| dc.contributor.author | Catarro, Mafalda Incenso Pereira | |
| dc.date.accessioned | 2019-12-12T16:36:34Z | |
| dc.date.available | 2019-12-12T16:36:34Z | |
| dc.date.issued | 2016-11-2 | |
| dc.date.submitted | 2016-10-10 | |
| dc.description.abstract | A nimesulida é um anti-inflamatório não esteroide, tendo também propriedades analgésicas e antipiréticas. Vários estudos demonstraram a sobreexpressão da enzima ciclooxigenase-2 em cancros sólidos, estando esta associada nomeadamente à produção da prostaglandina-E2, a qual potencializa a carcinogénese. Uma vez que a nimesulida e os seus análogos, bem como outros fármacos, inibem a ciclooxigenase-2, é expectável que apresentem propriedades anticancerígenas. Recentemente, várias orto-(alquilcalcogénio)-N-acetanilidas estruturalmente semelhantes à nimesulida foram sintetizadas e foi avaliada a sua potencial atividade anticancerígena. De facto, em estudos in vitro de proliferação celular apresentam atividade antiproliferativa seletiva para células cancerígenas, destacando-se as células do adenocarcinoma da próstata sensíveis a androgénios. Os compostos mais potentes foram as acetanilidas O- e/ou N-benzilícas e -hexílicas. Desta forma, tendo em conta os grupos já conhecidos de análogos da nimesulida que potenciam a atividade anticancerígena, foi sintetizada e caracterizada uma nova série de orto-(alquiltio)-N-alquilacetanilidas. Nesta série destaca-se a introdução dos grupos nitro e acetamida na posição 4 das acetanilidas e os grupos ligados ao grupo tio e/ou amida [hexilo, metilenociclohexilo e (2,4-dimetilbenzilo)]. Adicionalmente, foram avaliados os seus efeitos na viabilidade celular de fibroblastos normais da derme humana, em células do adenocarcinoma da próstata sensíveis a androgénios e em células epiteliais humanas do cancro da mama sensíveis a estrogénios. Os resultados obtidos confirmam que as acetanilidas desenvolvidas neste trabalho de dissertação são potenciais agentes anticancerígenos para o cancro da mama, realçando-se as acetanilidas com protão na posição 4 com grupos N- e S-hexílicos e a acetanilida com grupo acetamida na posição 4 e com grupo N-hexílico e S-(2,4-dimetilbenzílico). Os estudos de docking molecular foram realizados de forma a avaliar as energias de ligação e as possíveis interações com a ciclooxigenase-2, aromatase, recetor de androgénios e recetor alfa de estrogénios. Os resultados demonstraram que as acetanilidas podem ser potenciais inibidores da aromatase, e ligar-se a recetores de androgénios e a recetores alfa de estrogénios, embora não apresentem afinidade significativa para a ciclooxigenase-2. | por |
| dc.description.abstract | Nimesulide is a nonsteroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic properties. Several studies have demonstrated an overexpression of cyclooxygenase-2 in solid cancer. This overexpression of cyclooxygenase-2 is associated, namely, with an increased production of prostaglandin-E2 which therefore potenciate the carcinonegesis. Since nimesulide and its analogues, as well others drugs, inhibited cyclooxygenase-2, it is expectable that these compounds have anticancer activity. Recently, several ortho-(alkylchalcogen)-N-alkylacetanilides structurally resembling nimesulide were synthesized and their potencial anticancer activity was evaluated. In fact, in vitro, cell proliferation studies showed a selective antiproliferative activity for cancer cells, with prominence to the prostate cancer cell lines. The compounds that showed more anticancer activity were O- and/or N-benzylic and -hexyl acetanilides. Thus, taking in mind already known groups that potentiate the antiproliferation activity of nimesulide analogues, a set of new ortho-(alkylthio)-N-alkylacetanilides were synthesized and characterized. In this new serie was studied the introduction of the nitro and acetamide group at position 4, in which hexyl, methylcyclohexyl and/or 2,4-dimethylbenzyl are linked to thio and/or to an amide group. Additionally, cell viability of these acetanilides were evaluated against normal human dermal fibroblasts as well with human prostate and breast cancer cell lines. From the results obtained, acetanilides are a potencial anticancer agent for breast cancer. Although the best anticancer activity was presented in the acetanilides with a proton in position 4 with groups N- and S-hexyl and in the acetanilide with a group acetamide in the position 4 and with a group N-hexyl e S-(2,4-dimethylbenzyl). The docking molecular studies were performed in order to predict the binding energies and possible interactions with cyclooxygenase-2, aromatase, estrogen receptor and androgen receptor. The results of these studies can be potencial inhibitors for aromatase, androgen receptor and estrogen receptor, but this not occur for the cyclooxygenase-2. | eng |
| dc.identifier.tid | 202331172 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10400.6/7798 | |
| dc.language.iso | por | por |
| dc.subject | Análogos da Nimesulida | por |
| dc.subject | Atividade Anticancerígena | por |
| dc.subject | Orto-(Alquiltio)-N-Alquilacetanilidas | por |
| dc.title | Docking, síntese e avaliação citotóxica de novos análogos da nimesulida como potenciais agentes anticancerígenos | por |
| dc.type | master thesis | |
| dspace.entity.type | Publication | |
| rcaap.rights | openAccess | por |
| rcaap.type | masterThesis | por |
| thesis.degree.name | 2º Ciclo em Química Medicinal | por |
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