| Name: | Description: | Size: | Format: | |
|---|---|---|---|---|
| 4.32 MB | Adobe PDF |
Authors
Abstract(s)
Lung cancer (LC) is a growing health issue. Characterized by the aggressive profile and late
presentation, it ranks first as the deadliest cancer worldwide, requiring novel therapeutic
approaches and biomarkers to improve the prognosis. MicroRNAs (miRNAs or miR) are
actively implicated in the inhibition of gene expression, leading to pathologies when
dysregulated. In this way, they are promising targets in diagnosis but also therapy by
restoring the endogenous levels. MiR-3196 and miR-193a-5p/3p are aberrantly expressed
in LC, affecting the cancer cell’s apoptosis, proliferation, and migration.
The G-quadruplex (G4) is a non-canonical secondary structure capable of structurally
interfering with the enzymatic maturation and target binding in miRNAs, acting as a
potential tool for miRNA silencing.
The current dissertation determines the expression and therapeutic potential of miR-3196
and miR-193a-3p/5p in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and LC cell lines and
evaluates the miRNA-silencing by the G4 structure stabilization within the precursor
sequences. Overall, the abnormal profile of both miRNAs and their suitability as targets was
observed. Biophysical evidence confirmed the folding of stable parallel G4 structures in the
pre-miRNAs, greatly stabilized by the ligand C8-NH2. In cells, incubation with the ligand
did not reveal a G4-mediated effect on the maturation. Hence, further research is required
to validate the results and assess this hypothesis as an anti-cancer strategy.
O cancro do pulmão é uma das neoplasias malignas mais agressivas. Por ser frequentemente diagnosticado em estadios mais avançados, a eficácia dos tratamentos é mais limitada, resultando num pior prognóstico e maior reincidência. Opções terapêuticas e biomarcadores alternativos estão a ser estudados. Os microRNAs (miRNAs ou miR) são importantes reguladores da expressão genética, cuja desregulação favorece um ambiente ideal para o desenvolvimento de tumores, progressão e resistência ao tratamento. Desse modo, é importante restaurar os níveis endógenos normais. O miR-3196 e o miR-193a5p/3p estão alterados no cancro do pulmã0, afetando a apoptose, proliferação e migração das células cancerígenas. O G-quadruplex (G4) é uma estrutura secundária não canónica capaz de se formar em condições iónicas favoráveis e na presença de ligandos. Nos miRNAs, o G4 dificulta a maturação enzimática e a ligação ao alvo, pelo que, pode ser explorado como uma estratégia terapêutica para modular a biogénese e a função. O presente trabalho determina a expressão e o potencial terapêutico do miR-3196 e do miR193a-3p/5p em células mononucleares do sangue periférico e em linhas celulares do cancro do pulmão; seguido da caraterização do G4 nos pre-miRNAs e do seu papel na biogénese. No geral, os resultados demonstraram o perfil anormal de ambos os miRNAs, bem como a sua associação com as metástases, tipo histológico e com mutações; e a formação de estruturas G4 paralelas estáveis nas sequências precursoras, estabilizadas mais fortemente pelo ligando C8-NH2. Nas células, a incubação com o ligando não revelou um efeito específico do G4 na maturação. Nesse sentido, apesar do potencial destes miRNAs como alvos e da regulação dos seus níveis e função mediante o G4, futuros trabalhos de investigação são necessários para estabelecer uma estratégia anticancerígena.
O cancro do pulmão é uma das neoplasias malignas mais agressivas. Por ser frequentemente diagnosticado em estadios mais avançados, a eficácia dos tratamentos é mais limitada, resultando num pior prognóstico e maior reincidência. Opções terapêuticas e biomarcadores alternativos estão a ser estudados. Os microRNAs (miRNAs ou miR) são importantes reguladores da expressão genética, cuja desregulação favorece um ambiente ideal para o desenvolvimento de tumores, progressão e resistência ao tratamento. Desse modo, é importante restaurar os níveis endógenos normais. O miR-3196 e o miR-193a5p/3p estão alterados no cancro do pulmã0, afetando a apoptose, proliferação e migração das células cancerígenas. O G-quadruplex (G4) é uma estrutura secundária não canónica capaz de se formar em condições iónicas favoráveis e na presença de ligandos. Nos miRNAs, o G4 dificulta a maturação enzimática e a ligação ao alvo, pelo que, pode ser explorado como uma estratégia terapêutica para modular a biogénese e a função. O presente trabalho determina a expressão e o potencial terapêutico do miR-3196 e do miR193a-3p/5p em células mononucleares do sangue periférico e em linhas celulares do cancro do pulmão; seguido da caraterização do G4 nos pre-miRNAs e do seu papel na biogénese. No geral, os resultados demonstraram o perfil anormal de ambos os miRNAs, bem como a sua associação com as metástases, tipo histológico e com mutações; e a formação de estruturas G4 paralelas estáveis nas sequências precursoras, estabilizadas mais fortemente pelo ligando C8-NH2. Nas células, a incubação com o ligando não revelou um efeito específico do G4 na maturação. Nesse sentido, apesar do potencial destes miRNAs como alvos e da regulação dos seus níveis e função mediante o G4, futuros trabalhos de investigação são necessários para estabelecer uma estratégia anticancerígena.
Description
Keywords
Caracterização Biofísica G-Quadruplex Maturação dos Pre-Micrornas Microrna-193a-3p Microrna-193a-5p Microrna-3196 Terapia para Cancro do Pulmão