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- Obesity and Prostate Cancer: Tumor MicroenvironmentPublication . Mortágua, Alexandre Silva; Pereira, Bruno Alexandre Guerra JorgeObesity is a chronic disease characterized by an excessive accumulation of body fat, often resulting from a combination of genetic, environmental, and lifestyle factors. Several investigations report evidence of a connection between obesity and the risk of prostate cancer and different biologic mechanisms have been proposed to explain this association. In recent years, the chronic inflammation induced by the periprostatic adipose tissue in an obesity state has been appointed as a potential causative agent of epithelial to mesenchymal transformation into a malignant phenotype that promotes invasiveness, aggressiveness, and metastatic potential of prostate cancer. This inflammatory microenvironment results in oxidative stress, activation of inflammatory cytokines, deregulation of adipokines signaling and increased circulating levels of insulin and other growth factors that could be the physiological agents responsible for the process of carcinogenesis. Hence, the comprehension of these mechanisms may be a valuable step in the comprehension of the disease and in the development of effective prevention strategies and treatments for prostate carcinoma. This review presents a comprehensive examination of the periprostatic adipose tissue as a dynamically active secretory organ, elucidating the impact of its derivatives and their underlying mechanisms in the tumorigenesis of prostate cancer.
- Análise de fraturas vertebrais numa coorte de doentes com fratura da ancaPublication . Adriano, Francisco Gabriel Amaral; Ferreira, Joana Catarina Fonseca; Santos, Filipe Martins CunhaIntrodução: As fraturas vertebrais são as fraturas de fragilidade mais prevalentes. Apesar disso, são também as mais subdiagnosticadas, uma vez que, duas em cada três fraturas vertebrais são assintomáticas e, dado que, a grande maioria dos doentes com fraturas vertebrais sintomáticas não procuram aconselhamento e avaliação médica. Deste modo, apenas uma pequena percentagem das fraturas vertebrais é identificada e tratada. Estas fraturas estão associadas ao aparecimento de novas fraturas, à diminuição da qualidade de vida e ao aumento da morbilidade e da mortalidade. Assim, a identificação precoce destas fraturas é fundamental na prevenção secundária de novas fraturas e permite melhorar a qualidade de vida dos doentes. Objetivos: Caraterizar a população de doentes com fraturas vertebrais e a população de doentes sem fraturas vertebrais; Comparar a prevalência das diversas caraterísticas e descrever as diferenças observadas entre as duas populações mencionadas; Identificar as caraterísticas/fatores de risco que aumentam a probabilidade de existência e ocorrência de uma fratura vertebral; Determinar quais as vertebras mais frequentemente envolvidas numa fratura vertebral. Materiais e métodos: Em setembro de 2019, foi criada uma Fracture Liaison Service de fraturas da anca, na Unidade Local de Saúde da Guarda. Este programa foi denominado de Terapêutica Ocupacional e Multidisciplinar com Benefício na Osteoporose, TOMBO, que inclui no seu protocolo a realização de radiografias da coluna dorsal e lombar, para rastreio de fraturas vertebrais não diagnosticadas. De modo a efetuar este estudo, foram recolhidos os dados socio-demográficos, clínicos e analíticos da coorte prospetiva, constituída pelos doentes avaliados nesta Fracture Liaison Service, desde a sua criação até 31 de dezembro de 2022. Realizou-se um estudo caso-controle, tendo sido considerados como casos todos os doentes com fratura vertebral. Resultados: Os 102 doentes, observados neste período de tempo, apresentavam fraturas da anca. Destes, 77 doentes realizaram radiografias ou tomografias computorizadas da coluna vertebral, tendo sido identificadas fraturas vertebrais em 22 doentes (27,8%). A idade média dos doentes sem fratura vertebral era 76,04 ± 7,80 anos e a dos doentes com fratura vertebral era 80,32 ± 6,91 anos. Relativamente ao número de fraturas, 81,5% dos doentes sem fraturas vertebrais tinham apenas uma ou duas fraturas, apresentando os restantes 18,5% dos doentes três ou mais fraturas. Por outro lado, 40,9% dos doentes com fratura vertebral tinham apenas uma ou duas fraturas e 59,1% dos doentes apresentavam três ou mais fraturas. Nos 22 doentes, que apresentavam fratura vertebral, foram identificadas 39 fraturas dorsais e lombares, sendo seis em D12 e L1, cinco em D11 e L2, três em D6 e L5, duas em D9, D10 e L4, e uma fratura em D2, D3, D4, D7 e L3. Conclusão: As fraturas vertebrais continuam a ser um grave problema de saúde pública, sendo amplamente subdiagnosticadas e negligenciadas. Na população analisada neste estudo, mais de um quarto dos doentes apresentavam fraturas vertebrais, que não tinham sido identificadas previamente. A idade e o número de fraturas prévias estão intimamente relacionados com a ocorrência de fraturas vertebrais. Deste modo, quanto maior for a idade e o número de fraturas prévias, maior a probabilidade de apresentar ou realizar uma fratura vertebral. Assim, é fundamental incluir a realização de radiografias da coluna vertebral, na avaliação de doentes com elevado risco fraturário, devendo ser dado especial destaque à transição dorso-lombar, região onde ocorrem mais de metade das fraturas.
- Prevalência da diabetes mellitus em doentes com osteoporose: Avaliação de uma coorte prospetivaPublication . Falcão, Ana Francisca Teixeira; Ferreira, Joana Catarina Fonseca; Augusto, Duarte Manuel RodriguesIntrodução: Não é novidade que tanto a osteoporose, uma das principais causas de fraturas, como a diabetes, uma das principais causas de eventos cardiovasculares, estão a crescer devido ao envelhecimento. Atualmente, parece haver um consenso de que a presença de diabetes mellitus está associada a um maior risco de desenvolvimento de osteoporose. É importante considerar que ambas têm vários fatores de risco em comum e as suas incidências aumentam preferencialmente em idades mais avançadas, resultando em doentes mais complexos e frágeis, com alta multimorbilidade e polifarmácia associada. Assim, tanto o controlo, quanto a abordagem terapêutica são desafiadoras. Objetivos: O nosso objetivo é determinar, num Serviço de Ligação de Fraturas, a prevalência de diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 e determinar o número de fármacos antidiabéticos utilizados por doentes com fraturas osteoporóticas da anca. Métodos: Todos os doentes inscritos no nosso Serviço de Ligação de Fraturas após uma fratura da anca por fragilidade, de outubro de 2019 a outubro de 2023. Estabelecemos dois grupos de análise, um com diabetes e outro sem diabetes. A análise descritiva e comparativa utilizou as médias, testes T de Student, Qui-Quadrado e Teste de MannWhitney. Um p-value<0,050 foi considerado significativo. Resultados: Dos 147 doentes encaminhados, 126 compareceram a pelo menos uma consulta. Entre eles, 85,2% eram do sexo feminino. A idade média da amostra foi de 79,72 ± 8,84 anos. A diabetes mellitus tipo 2 estava presente em 21,6% dos doentes, sendo que não se registaram casos de diabetes mellitus tipo 1 neste grupo. No nosso Serviço de Ligação de Fraturas, 23,3% dos doentes estavam a utilizar furosemida, 19,8% estavam a utilizar fármacos antidiabéticos orais (metformina - 15,5%, inibidores da DPP4 - 7,8%, inibidores da SGLT2 - 4,3%, sulfonilureias - 1,7%, análogos de GLP-1 - 0,9% e tiazolidinedionas - 0,9%), e 6,9% eram insulinotratados. Encontramos uma associação significativa entre diabetes mellitus e hipertensão na nossa coorte (p-value=0,020), mas nenhuma outra associação foi significativa. Conclusão: Este estudo é único, uma vez que avalia a ocorrência de diabetes mellitus num Serviço de Ligação de Fraturas, enquanto a maioria dos estudos se concentra na prevalência de osteoporose em doentes com diabetes. Os nossos resultados revelaram que cerca de 20% da amostra tinha diabetes mellitus e observamos uma correlação com outros fatores cardiovasculares como a hipertensão. Isso destaca a importância da prevenção de fatores de risco cardiovascular no Serviço de Ligação de Fraturas.
- Suplementação de Cálcio e Vitamina D no tratamento de fraturas da anca: Avaliação de prescrição e resultados clínicos e analíticos numa coorte prospetivaPublication . Amorim, Cláudia Videira; Ferreira, Joana Catarina FonsecaIntrodução: As fraturas osteoporóticas apresentam uma tendência crescente a nível mundial, são causadas pelo envelhecimento e pelas mudanças no estilo de vida e, carregam consigo um grande fardo social e económico. Tanto a prevenção como o tratamento envolvem uma combinação de medidas farmacológicas e não farmacológicas, tais como a mudança de estilo de vida e a minimização do risco de queda em idosos. As medidas farmacológicas só se mostraram úteis se associadas à ingestão de cálcio e vitamina D sob a forma de suplementos. Em ambiente clínico, verificamos que muitos pacientes não desejam tomar suplementos devido a sintomas adversos gastrointestinais. Isso levanta as perguntas: será que precisamos de suplementação? A suplementação é necessária para um tratamento bem-sucedido? Objetivo: Comparar as suplementações dos pacientes seguidos em consulta de Ligação de fraturas da anca na Unidade de Saúde Local da Guarda (ULSG) com os resultados clínicos e analíticos. Material e Métodos: Realizou-se um estudo de coorte prospetivo em doentes seguidos em consulta externa de reumatologia na ULSG após fratura da anca, entre outubro de 2019 a outubro de 2023. Colhemos os dados sociodemográficos, densitométricos, clínicos e farmacológicos que, posteriormente, foram registados no início do estudo e após dois anos. Estabelecemos vários grupos: grupo 1 com suplementação de cálcio e/ou vitamina D e o grupo 2 sem suplementação. Realizamos análise descritiva e comparativa utilizando os testes T de student, Mann-Whitney e Qui-Quadrado, conforme apropriado. Um valor de p <0,05 foi considerado significativo. Resultados: Dos 147 doentes encaminhados para a consulta, 127 compareceram a, pelo menos, uma consulta. Entre eles 83,5% eram do sexo feminino e a média de idades foi de 80,17 ±n9,1 anos. Verificou-se que 73,3% dos pacientes tinham prescrição de cálcio e/ou vitamina D, enquanto 26,8% não tomava suplementos. Comparamos os resultados de ambos os grupos e não encontramos diferenças significativas nos resultados analíticos ou funcionais sem suplementação de cálcio e vitamina D. Conclusão: O nosso estudo sugere que a suplementação de cálcio e vitamina D não teve impacto significativo a nível funcional ou analítico. No entanto, destacamos que não registámos a ingestão alimentar, o que também pode influenciar os resultados. Além disso, não foram examinadas as taxas de refratura, que poderiam ter sido influenciadas pela suplementação de cálcio e vitaminas. Deste modo, embora os nossos resultados apontem que a suplementação de cálcio e vitamina D possa ser prescindível é necessária mais investigação sobre este tópico.
- G-quadruplex targeting by ligands as a lung cancer therapeutic strategyPublication . Figueiredo, Joana Patrícia Rodrigues; Cruz, Carla Patrícia Freire Madeira Alves da; Mergny, Jean-LouisG-quadruplexes (G4s) are non-canonical four-stranded nucleic acid secondary structures that can form in guanine-rich regions in the human genome and transcriptome. DNAs G4s are found in critical regulatory regions of the human genome such as the end of telomers and the promoter regions of several oncogenes. These structures have been implicated in the control of key cellular events including replication, transcription, genome stability, and epigenetic regulation. On the other hand, RNAs G4 are found within non-coding regions and are implicated in crucial RNA metabolism events, including the regulation of RNA processing and translation. Due to their biological relevance and structural features, G4s are considered suitable therapeutic targets. The prevalence of G4 folding in the cancer context and its stabilization can be used as an anti-tumor treatment strategy in different cancer types. Several synthetic small molecules with high specificity for G4s DNAs and RNAs relative to double-stranded DNA (G4 ligands) have been developed and evaluated for their therapeutic potential. Over the years, thousands of small molecules have been reported as G4 ligands with in vitro and/or in vivo anti-tumor activity. Often, but not always, G4 ligands have a planar aromatic core for π-π stacking with G-quartet and a positively charged or basic group(s) to interact with the phosphate backbone of nucleic acid. Different scaffolds containing these chemical features, such as quindolines, acridines, naphthalene diimides, and phenanthrolines have proved to have G4 binding properties and anti-tumor activities. These small organic molecules interacting with G4s may affect cancer cell growth in different ways, including inhibition of telomerase or interference with telomere function, modulation of oncogenes expression by stabilizing G4 in their promoter and regulating microRNA biogenesis (miRNAs) by stabilizing G4 in microRNA precursors (pre-miRNAs). Lung cancer (LC) is the leading cause of cancer-related death worldwide and is divided into two major subtypes, small-cell lung cancer (SCLC), and non-small cell lung cancer (NSCLC). Although therapeutic options such as surgery and chemoradiotherapy prove efficacy in the early stage of the disease, their effectiveness is limited in advanced LC where most patients are diagnosed. Although immune checkpoint inhibitors have shown promising clinical outcomes, the high level of molecular heterogeneity in LC makes treatment difficult and new therapeutic strategies are needed. The prevalence of G4 formation in important regulatory systems in LC including proto-oncogenes (e.g. MYC, BCL-2, KRAS, KIT, and VEGF) and telomere regions make then attractive targets. Similarly to other cancer types, G4 ligand-induced stabilization promotes changes in telomere maintenance and decreases oncogene expression levels. Ongoing efforts have been made to harness G4 ligands for inducing G4 stabilization in the LC context. Different classes of G4s ligands may lead to in vitro antiproliferative activity and, in some cases, in vivo anti-tumor effects. Overall, this thesis aims to develop novel G4 ligands derivatived from 1,10-phenanthroline, which can bind/stabilize G4 structures present in important regulatory regions in LC acting as anti-tumor agents. The chemical synthesis and screening of heterocyclic compounds featuring phenyl, quinoline, naphthalene, acridines, and phenanthroline scaffolds were assessed to explore their stabilization effect towards G4 structures in c-MYC, KRAS and VEGF promoters, human telomeric motif, and pre-MIR150 RNA G4. The acridine moiety exhibited the highest G4 stabilization, followed by phenanthroline. Additionally, most compounds proved greater anti-tumor efficacy in LC cells than in non-malignant cells. Subsequently, a novel class of phenanthroline derivatives was synthesized and structurally characterized. In addition, to assess their potential to bind/stabilize G4-forming sequences, several biophysical techniques, including förster resonance energy transfer (FRET) melting assay, circular dichroism (CD) studies and fluorescence titrations were employed. The in vitro anti-tumor activity of these compounds has been evaluated against LC cell lines via MTT assay. Sixteen derivatives of 1,10-phenanthroline were synthesized, featuring substituents at positions 2 and 9 with either amine or amide side chains, by direct condensation reactions. Among these derivatives, those bearing methoxyaniline and ethane-diaminium side chains have been shown to stabilize various G4 topologies derived from human telomere sequences. These included hybrid, parallel, and antiparallel G4 structures, with a marked preference for the hybrid topology of the F21T sequence (ΔTm =7.2 – 12 °C, by FRET melting). Additionally, the ligands displayed promising cytotoxic profiles and exhibited greater efficacy against A549 than H1299 LC cells. Additionally, novel ten 1,10-phenanthroline-2,9-bistriazoles derivatives were synthesized via cooper catalyze azide/alkyne cycloaddition reactions. Through biophysical assessment, three promising G4 ligands against KRAS G4 sequences were identified, exhibiting increases in melting temperature (ΔTm =4.7 – 11.2 °C, by FRET melting) and binding affinities ranging between 10-6 and 10-9 M. Evaluation of anti-tumor activity revealed that the compound bearing a phenyl ring linked to the triazole moiety exhibited a potent inhibitory effect on A549 and H1299 cancer cell growth (IC50 = 14.6 and 10.9 μM, respectively). Overall, the experimental results demonstrated that the synthesized compounds have the potential to bind/stabilize different G4-forming sequences and may serve as promising scaffolds for the development of G4 ligands. Additionally, this study provides invaluable insights into the structure-activity relationships for this class of compounds to maximize their activity. Finally, to the best of our knowledge, we have identified, for the first time, a G4-forming region within the human precursor of MIR150 (pre-MIR150). The G4-forming region folds into a parallel RNA G4 and has the potential to interact with nucleolin (NCL), which is a protein overexpressed on the cell surface of cancer cells involved in several cellular processes, including tumorigenesis, angiogenesis, and signaling pathways. The thermal stability of G4 increases in the presence of a commercial phenanthroline ligand (PhenDC3), and the formation of ternary complex G4/PhenDC3/NCL was observed. Moreover, the G4 structure in pre-MIR150 recognized NCL-positive LC cancer cells, and liquid biopsies when fluorescently labeled, can be used as a probe.