FC - DQ | Dissertações de Mestrado e Teses de Doutoramento
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Browsing FC - DQ | Dissertações de Mestrado e Teses de Doutoramento by Subject "(Tio)Barbituratos"
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- Desenvolvimento de heterociclos pirimidínicos derivados de ácidos barbitúricos, como potenciais inibidores da xantina oxidasePublication . Figueiredo, Joana Patrícia Rodrigues; Silvestre, Samuel Martins; Almeida, Paulo Jorge da SilvaO desenvolvimento da biologia molecular e da química computacional entre outras áreas levou ao isolamento e caraterização de diversos alvos biológicos, sendo a xantina oxidase um destes casos. Esta enzima chamou a atenção dos químicos medicinais, uma vez que o aumento da sua atividade conduz a estados patológicos graves. A xantina oxidase é uma importante e versátil molibdoflavoproteina, envolvida no metabolismo de purinas, que catalisa a transformação da hipoxantina em xantina e da xantina em ácido úrico, com concomitante produção de espécies reativas de oxigénio. Além disso, níveis elevados de ácido úrico podem levar à gota, uma doença geralmente controlada utilizando o fármaco alopurinol, que é considerado o inibidor protótipo desta enzima. No entanto, a utilização deste fármaco na clínica está associada a efeitos adversos relevantes, o que levou ao desenvolvimento de novos inibidores. Os barbituratos constituíram, ao longo dos anos uma estrutura base importante para o desenvolvimento de novos fármacos, sendo as modificações no anel pirimidínico, em especial, alterações em C-5, as mais relevantes na descoberta de novas moléculas bioativas. Com este trabalho de dissertação, e com o objetivo de se obterem análogos ao alopurinol, pretendia-se a síntese de novos barbituratos ciclizados em C-5-C-6 do anel pirimidínico. Não se confirmando a ciclização pretendida, optou-se por realizar modificações ao anel pirimídico em C-5, obtendo-se derivados de hidrazinilpirimidinas, descritos com diversas atividades biológicas. Após a caraterização estrutural dos compostos sintetizados foram testadas as suas atividades biológicas, avaliando-se as suas capacidades de inibição da atividade da enzima xantina oxidase, e o seu potenciai anti-oxidante, anti-bacteriano e anti-proliferativo, numa linha celular do cancro da mama e numa linha celular normal. Adicionalmente, foram realizados estudos complementares in silico, nomeadamente estudos de docking molecular e de previsão de propriedades farmacocinéticas. Dos resultados obtidos, destaca-se o potencial de inibição da atividade da enzima xantina oxidase de duas hidrazinilpirimidinas, tal como a capacidade de outros destes compostos como anti-oxidantes e anti-bacterianos, sendo estes últimos resultados bastantes promissores.