FC - DQ | Dissertações de Mestrado e Teses de Doutoramento
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Browsing FC - DQ | Dissertações de Mestrado e Teses de Doutoramento by Field of Science and Technology (FOS) "Ciências Naturais::Ciências Químicas::Bioquímica"
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- Compostos de Biginelli como potenciais inibidores da xantina oxidasePublication . Fernandes, Élvide da Conceição Furtado; Matias, Mariana Ruivo; Silvestre, Samuel MartinsA presente dissertação teve como objetivo o desenvolvimento e a avaliação de compostos com potencial atividade anti-hiperuricémica, visando a inibição da enzima xantina oxidase (XO) e a atividade antioxidante. Para isso, foi sintetizada uma série de compostos (série EF) e foram avaliadas três séries de compostos: (i) a série EF, composta por derivados de di-hidropirimidin-2(1H)-tionas obtidos através da reação de Biginelli; (ii) a série MM; e (iii) a série 7b, ambas formadas por análogos previamente sintetizados. Os compostos foram submetidos a ensaios in vitro de inibição da XO, utilizando o alopurinol como referência, e a ensaios de capacidade antioxidante pelo método do radical 2,2-difenil-1-picrilhidrazil. A série EF apresentou atividade limitada, com destaque para o composto EF11, que alcançou 10,59% de inibição da XO. Na avaliação antioxidante, todos os compostos EF apresentaram percentuais negativos de redução, sugerindo ausência de atividade antioxidante ou possível comportamento pró-oxidante. Por outro lado, as séries MM e 7b revelaram resultados significativamente superiores. Na primeira, os compostos MM74, MM35 e MM84 destacaram-se com inibição acima de 20%. A série 7b apresentou atividade maior, com o derivado 7.15b atingindo 39,01% de inibição da XO. A diversidade estrutural destas séries parece contribuir para uma maior afinidade com o sítio ativo da enzima, corroborando com o princípio de que pequenas variações estruturais impactam fortemente a bioatividade. Os resultados obtidos reforçam a importância da integração entre síntese racional, caracterização biológica e planeamento estrutural orientado, contribuindo para a identificação de novos candidatos terapêuticos direcionados particularmente à inibição da XO.
- Determinação de cafeina, teofilina e harmol em refrigerantes, cafés e chás adquiridos em retail marketPublication . António, Valdimiro Mango Paulo; Alba, Maria Eugénia Gallardo; Cabral, Ana Cristina Mendes DiasA cafeína e a teofilina são metilxantinas amplamente presentes em diversas bebidas comercializadas, reconhecidas pela sua atividade biológica que melhora o aroma e o sabor, além de proporcionar efeitos estimulantes e terapêuticos. O harmol, por sua vez, é um alcaloide beta-carbolínico com grande potencial terapêutico, nomeadamente pelas suas propriedades antidepressivas, antioxidantes e anticancerígenas. Estas substâncias estão frequentemente presentes em matrizes alimentares complexas, o que requer métodos analíticos sensíveis para a sua identificação e quantificação. Neste estudo, cujo objetivo foi validar e aplicar um método cromatográfico para a determinação simultânea de cafeína, teofilina e harmol em amostras de bebidas adquiridas no mercado português, recorreu-se à cromatografia líquida de alta eficiência com detetor de arranjo de díodos (HPLC-DAD). O método desenvolvido foi validado de acordo com critérios internacionais, demonstrando elevada linearidade, seletividade, exatidão e precisão, com coeficientes de determinação superiores a 0,99. O método foi aplicado a 27 amostras de bebidas, das quais 21 correspondiam a cafés e 6 a chás adquiridos em superfícies comerciais e estabelecimentos de retalho. Os resultados mostraram que a cafeína é o composto predominante em todas as amostras analisadas, enquanto as concentrações de teofilina e harmol variaram em função do tipo de bebida e da matriz analisada. Este estudo permitiu concluir que o método desenvolvido é adequado para a monitorização destas substâncias em diferentes matrizes alimentares, contribuindo para um melhor entendimento do consumo de metilxantinas e harmol pela população portuguesa e promovendo avanços no controlo analítico de compostos bioativos.
- Nonclinical assessment of the potential for herb-drug interactions between herbal extracts present in weight loss supplements and lamotriginePublication . Ventura, Sandra Cristina do Espírito Santo; Alves, Gilberto Lourenço; Ferreira, Amílcar Celta Falcão RamosPlants have been and still continue to be one of the most important sources of active ingredients. Actually, plants are still the backbone of modern pharmacopoeias and remain as a source of new drug candidates. The use of medicinal plants or plant-based medicinal products is also increasing in many developed countries as an alternative and complementary form for the treatment of diseases. Thus, the concomitant use of plants and conventional medications is emerging as a common practice in patients with hypertension, diabetes, epilepsy, depression, and oncological diseases, as well as in people with obesity and being overweight. Recently, obesity and epilepsy have been related as comorbid conditions with a high prevalence, particularly in patients with refractory epilepsy and under polytherapy. Treatment of patients with epilepsy should, therefore, take into account that the presence of comorbid conditions may compromise the efficacy and safety of antiepileptic drugs, which constitute the main therapeutic approach in epilepsy. Lamotrigine (LTG) is a well-tolerated antiepileptic drug widely used in epilepsy; however, it has a narrow therapeutic range and a considerable interindividual variability in its pharmacokinetics. Therefore, the focus of research addressed in this thesis was the nonclinical assessment of the potential for herb-drug interactions between herbal extracts present in weight loss supplements and LTG, using the rat as whole animal model. After optimization and validation of selective, precise and accurate bioanalytical methods for the quantification of LTG in human samples (plasma and saliva) and in rat samples (plasma and brain), the conditions for proceeding with nonclinical studies were met. Therefore, then a number of nonclinical studies were performed in adult male Wistar rats with the main objective of evaluating the effects of standardized extracts of Paullinia cupana (guarana), Garcinia cambogia (malabar tamarind), Citrus aurantium (bitter orange) and Fucus vesiculosus (bladderwrack) on the kinetics of LTG. To this end, at least two independent pharmacokinetic studies were carried out to evaluate the effects of each herbal extract on the pharmacokinetics of LTG; the first study aimed to evaluate the effects after the co-administration of the extract and LTG, and the second one aimed to evaluate the effects of a 14-day pre-treatment period with the extract on the pharmacokinetics of LTG subsequently administered on the 15th day. Globally, the results of the pharmacokinetic studies involving the four herbal extracts pointed out that P. cupana extract is the one that has higher potential to interact with LTG, while G. cambogia, C. aurantium and F. vesiculosus extracts had minor or no effects on LTG pharmacokinetics. The co-administration of P. cupana extract and LTG caused, in particular, a significant decrease in the peak plasma drug concentration (Cmax) and in the extent of systemic exposure to LTG over the first 24 h (AUC0-24). Based on the findings achieved in these nonclinical studies, an important pharmacokinetic interaction between P. cupana extract and LTG was herein described for the first time, which potentially may have clinical impact in patients treated with LTG. Moreover, the repeated administration of the tested herbal extracts during a 14-day period did not have relevant effects on the body weight gain of rats, which raises doubts about their effectiveness in reducing body weight. So, in conclusion, the nonclinical assessment of herb-drug interactions is of utmost importance to anticipate the potential effects of herbal preparations in the pharmacokinetics of narrow therapeutic index drugs like LTG, constituting these data the starting point for further confirmation and investigation of the relevance of these interactions at a clinical level.